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全球4400個(gè)在研臨床試驗(yàn) 風(fēng)口浪尖的PD-1/PD-L1

發(fā)布日期:2020-11-18   來源:貝殼社   瀏覽次數(shù):0
核心提示:PD-1成創(chuàng)新藥滑鐵盧、消失的PD-1千億市場(chǎng)、PD-1藥企遭遇黑天鵝......近來處于輿論風(fēng)口的PD-1市場(chǎng),真可謂是風(fēng)浪一波未平另一波又
 “PD-1成創(chuàng)新藥滑鐵盧”、“消失的PD-1千億市場(chǎng)”、“PD-1藥企遭遇黑天鵝”......近來處于輿論風(fēng)口的PD-1市場(chǎng),真可謂是風(fēng)浪一波未平另一波又起。這背后,或是本土PD-1同質(zhì)化的必然結(jié)果,是其商業(yè)化過程中難免的插曲,亦是本土藥企創(chuàng)新力亟待進(jìn)一步突破的信號(hào)。

不過,如果跳出本土市場(chǎng),著眼全球視野,當(dāng)下PD-1研發(fā)又是怎樣一番圖景?日前,一篇名為“Combinations take centre stage in PD-1/PD-L1 inhibitor clinical trials”的報(bào)告發(fā)布在了Nature Reviews Drug Discovery雜志上,該報(bào)告由美國癌癥研究所聯(lián)合IQVIA的幾位研究者主導(dǎo),總結(jié)了目前全球PD-1/PD-L1臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀以及在患者招募中面臨的挑戰(zhàn)。

我們現(xiàn)將該報(bào)告主要內(nèi)容整理如下。

2020年P(guān)D-1 / PD-L1臨床試驗(yàn)增長兩倍

根據(jù)最新數(shù)據(jù),截至2020年9月全球有4,400個(gè)PD-1 / PD-L1單抗臨床試驗(yàn)在研,其中3,674個(gè)處于活躍狀態(tài)(圖1.1)。對(duì)比三年前(2017年9月),PD-1 / PD-L1單抗的臨床試驗(yàn)總數(shù)增加了3倍;進(jìn)一步來看,該數(shù)據(jù)在過去一年(2019年至2020年)的增長(1,358個(gè)試驗(yàn))幾乎與2017年至2019年2年的增長(1,539個(gè)試驗(yàn),圖1.2)相當(dāng)。

 

 

圖1.1:2017年和2020年P(guān)D-1 / PD-L1 抗體臨床試驗(yàn)情況;Other PDx包括FDA未批準(zhǔn)的任何PD-1 / PD-L1抗體

 

 

圖1.2:2017到2020年P(guān)D-1 /PD- L1 單抗臨床試驗(yàn)的增長趨勢(shì)

有趣的是,處于臨床開發(fā)階段但尚未獲得FDA批準(zhǔn)的PD-1 / PD-L1臨床試驗(yàn)數(shù)量(圖1.2,other PDx)顯示出更大的增長幅度,尤其是與其他療法聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)。這有力地表明,PD-1 / PD-L1抗體與其他療法的聯(lián)合治療在臨床開發(fā)流程中顯示出的極大前景。

該報(bào)告進(jìn)一步分析指出,在3,674項(xiàng)活躍的臨床試驗(yàn)中有2,949項(xiàng)(80%)聚焦于PD-1 / PD-L1單抗與IO療法、靶向療法、化療、放療等療法的聯(lián)合治療方案。綜合來看,PD-1 / PD-L1單抗聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)數(shù)量的增長已經(jīng)超過了其作為單一療法的臨床試驗(yàn)數(shù)量的增長。

單藥治療臨床試驗(yàn)數(shù)量正在下降

為更好地了解PD-1 / PD-L1單抗試驗(yàn)進(jìn)展,該報(bào)告追蹤了啟動(dòng)日期為2014年及以后的臨床試驗(yàn)的狀態(tài)變化(圖2.1),發(fā)現(xiàn)較早開始的試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)入到“active, not recruiting”階段,而在2017年或那以后才開始的大多數(shù)試驗(yàn)都還處于“尚未招募”或“招募”階段。而值得注意的是,自2017年以來,處于這兩個(gè)階段的試驗(yàn)數(shù)量大于已完成的試驗(yàn)數(shù)量。

 

 

圖2.1:2014年到2020年前三個(gè)季度PD-1 / PD-L1單藥治療和聯(lián)合治療試驗(yàn)進(jìn)展情況

也正是在2017年,PD-1 / PD-L1單藥治療的新增臨床試驗(yàn)已達(dá)到高峰值197項(xiàng),而聯(lián)合療法試驗(yàn)每年仍在增加,占所有靶向PD-1 / PD-L1的試驗(yàn)的近90%(圖2.2)。

 

 

圖2.2:單一療法和聯(lián)合療法臨床試驗(yàn)的比較

進(jìn)一步來看,在過去的7年前中,每項(xiàng)單藥治療臨床試驗(yàn)平均計(jì)劃患者入組人數(shù)從2014年的854人下降到了2020年的131人,降幅高達(dá)500%。相比之下,聯(lián)合療法臨床試驗(yàn)從2014年的187人下降到2020年的111人,平均計(jì)劃患者入組率僅下降了40%。平均計(jì)劃患者入組率的總體下降的另一面,可能是基于生物標(biāo)志物患者選擇的增加,這可能會(huì)減慢招募速度和縮小試驗(yàn)規(guī)模。

全球患者招募趨勢(shì):中國患者招募率仍居首位

2019年,該報(bào)告作者從美國、中國、歐洲以及亞太地區(qū)主要市場(chǎng)的臨床試驗(yàn)站點(diǎn)計(jì)算了患者招募率(RR),發(fā)現(xiàn)中國在PD-1 / PD-L1單藥治療和聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)中RR居首。

今年,該報(bào)告更新并重新分析了當(dāng)前全球PD-1 / PD-L1臨床試驗(yàn)的RR。報(bào)告指出,在過去的一年中,PD-1 / PD-L1單藥治療臨床試驗(yàn)的RR在全球范圍內(nèi)有所下降,其中中國以41%的下降幅度居首,不過中國PD-1 / PD-L1聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)RR則增長了18%,而在所有其他地區(qū),RR則大幅下降或保持不變。這些RR趨勢(shì)與單藥治療試驗(yàn)轉(zhuǎn)向聯(lián)合療法試驗(yàn)趨勢(shì)一致。

 

 

圖3:2019年與2020年不同國家或地區(qū)的患者招募率中位數(shù)對(duì)比

總體而言,中國在單藥治療和聯(lián)合試驗(yàn)中仍然保持最高的RR,全球大多數(shù)試驗(yàn)中RR的下降則可能是由于COVID-19大流行所致。

聯(lián)合治療新方案:化療、VEGF / VEGFR 、CTLA4

針對(duì)PD-1 / PD-L1臨床試驗(yàn)趨向聯(lián)合治療的這一趨勢(shì),該報(bào)告進(jìn)一步分析聯(lián)合治療中的藥物靶點(diǎn)。結(jié)果表明,目前有253個(gè)藥物靶點(diǎn)組合(不包括PD-1 / PD-L1)正在臨床試驗(yàn)中,其中129個(gè)新的靶點(diǎn)組合是在過去的3年中所增加。

從下圖則可以看出,在過去十年中,PD-1 / PD-L1聯(lián)合療法臨床試驗(yàn)趨勢(shì)表明,與化療以及VEGF / VEGFR和CTLA4靶點(diǎn)的聯(lián)合是主要的聯(lián)合治療策略,其中化療和VEGF / VEGFR的研究數(shù)量呈持續(xù)上升趨勢(shì)。

 

 

圖4.1:2011到2020年P(guān)D-1 / PD-L1聯(lián)合治療的主要靶點(diǎn)情況

確實(shí),從2020年前三季度啟動(dòng)的臨床試驗(yàn)更深入的分析來看,PD-1 / PD-L1單抗與VEGF / VEGFR靶向療法的組合是最主要的聯(lián)合治療方式(154項(xiàng)新試驗(yàn)),超過了化療(145項(xiàng)新試驗(yàn)) )和抗CTLA4(64個(gè)新試驗(yàn))(補(bǔ)充圖4.2)。而接下來,PD-1 / PD-L1單抗與已批準(zhǔn)的療法(例如PARP抑制劑)以及不斷增長的IO靶點(diǎn)和藥物(例如TIGIT,TGFβ/ TGFR,TLR)、溶瘤病毒、癌癥疫苗等組合治療將有可能出現(xiàn)。

 

 

圖4.2:2020年啟動(dòng)的724個(gè)新聯(lián)合治療試驗(yàn)

結(jié)論

對(duì)過去3年中PD-1 / PD-L1臨床試驗(yàn)的分析表明,從單藥治療轉(zhuǎn)向聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)快速增長,且這一趨勢(shì)受到廣泛關(guān)注。目前,聯(lián)合治療試驗(yàn)不僅占據(jù)了很大一部分,且藥物組合也正在從使用化學(xué)療法和抗CTLA4組合轉(zhuǎn)向其他靶向方法(例如血管生成靶向藥物和新型IO–IO組合),以繞過耐藥機(jī)制,從而發(fā)揮PD-1 / PD-L1更大的功效。

不過在PD-1 / PD-L1臨床試驗(yàn)增長的另一面,全球患者的招募率卻在下降,新試驗(yàn)的招募更是進(jìn)入停滯狀態(tài),這背后,COVID-19大流行或是導(dǎo)致患者入組率下降和試驗(yàn)停滯的原因之一。不過無論何時(shí),對(duì)PD-1 / PD-L1臨床試驗(yàn)全球格局的持續(xù)評(píng)估,對(duì)于未來該領(lǐng)域新的趨勢(shì)的確定始終至關(guān)重要。

 
 
 
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