核心提要
1、巴西試驗方第三次宣布推遲公布北京科興中維生物技術有限公司的滅活新冠疫苗的保護率，此次推遲與疫苗有效率無關，而是為了整合全球?qū)嶒灁?shù)據(jù)。
2、雖然巴西未公開關鍵數(shù)據(jù)，但匿名專家透露科興疫苗作為滅活疫苗的保護率在80%左右，低于mRNA疫苗的保護率，但三期臨床研究表明科興疫苗沒有出現(xiàn)嚴重不良反應。
3、科興疫苗作為一款嚴格參照歐美疫苗試驗流程的“國際疫苗”，其數(shù)據(jù)不但可能在發(fā)展中國家占據(jù)大量份額，還可能將在發(fā)達國家與地區(qū)搶得一定的訂單。目前，科興已經(jīng)收到了近三億劑的訂單。
4、科興疫苗進行的恒河猴動物實驗數(shù)據(jù)表明，沒有發(fā)現(xiàn)因為新冠病毒與SARS病毒同源性高而出現(xiàn)的的“抗體增強效應”。
3期臨床試驗關鍵數(shù)據(jù)，為何接連三次推遲發(fā)布？
科興疫苗巴西臨床試驗關鍵數(shù)據(jù)，只聞樓梯響，不見人下來？
12月21日，根據(jù)《華爾街日報》的消息，北京科興中維生物技術有限公司（以下簡稱科興）的滅活新冠疫苗，在巴西進行的三期臨床試驗達到了有效性門檻。美國、巴西等國家的藥監(jiān)部門認為，新冠疫苗只要保護率達到50%，就可以獲得批準。所以，科興疫苗的保護率應該超過50%，但是超過多少？
巴西試驗方說需要12月23日才能公布。但在當?shù)貢r間12月23日，北京時間12月24日，《華爾街日報》再次報道說有關數(shù)據(jù)的公布時間要推遲2周，因為科興需要時間對在所有國家開展的3期臨床數(shù)據(jù)進行整體分析。西方媒體立刻將報道的重點放在“中國數(shù)據(jù)不透明”上，進行渲染質(zhì)疑。據(jù)悉，科興生物制品再度要求延期公布精確的疫苗功效數(shù)據(jù)，是為了讓該公司整合全球試驗數(shù)據(jù)。負責巴西臨床研究的布坦坦研究所所長迪馬斯·科瓦斯（DimasCovas）表示，推遲公布數(shù)據(jù)，跟科興疫苗的有效率無關，科興疫苗仍將是巴西最先批準的疫苗之一。統(tǒng)一保護率數(shù)據(jù)應該是合理的，因為“同一款疫苗，總不能有3個不同的保護率吧。”
但是，這已經(jīng)不是巴西臨床試驗第一次推遲發(fā)布數(shù)據(jù)了。之前在11月24日，已經(jīng)有消息說該研究已經(jīng)收集到足夠多的感染病例數(shù)，將很快公布中期分析結(jié)果。但是，一直等到12月15日，在接受電臺采訪時，巴西圣保羅州州長若昂·多利亞（JoaoDoria）表示，3期臨床數(shù)據(jù)的公布要推遲到12月23日，因為這樣可以獲得充分的數(shù)據(jù)，達到臨床研究的最終點，直接公布正式的結(jié)果。按照試驗設計，需要在臨床試驗中出現(xiàn)151個感染者，才能對研究數(shù)據(jù)進行最終分析。
外媒對科興疫苗的質(zhì)疑，并不能改變一個事實，那就是巴西是第一個完成了科興疫苗三期臨床試驗的國家，可以確定的是，該疫苗有效率超過了50%，這是國際上確定疫苗有效的普遍標準。二是該疫苗三期臨床試驗期間沒有發(fā)生嚴重事故，巴西曾有一個事故報道，后來該事故被排除與疫苗有關。三是科興推遲了在巴西的數(shù)據(jù)公布，但這與公布虛假數(shù)據(jù)完全不相干。
巴西媒體“UOL”稱，在有效率等三期試驗數(shù)據(jù)公布后，布坦坦研究所將在當天向巴西國家衛(wèi)生監(jiān)督局（Anvisa）正式申請注冊該疫苗，后者將對此做出評估。如果能獲得Anvisa快速批準，巴西圣保羅州政府將按計劃在明年1月25日開啟疫苗接種。
12月24日，國家藥監(jiān)局公布了已受理國藥疫苗的消息。理論上，科興疫苗也將會于近期提交受理申請。另據(jù)杜克大學疫苗訂單追蹤系統(tǒng)表示，科興疫苗已拿到了至少近10個國家地區(qū)的三億劑左右訂單。
媒體公布有效率在80%左右？低于mRNA疫苗的保護率。保護率未必最優(yōu)，但仍有其獨特優(yōu)勢
雖然巴西方面沒有公開關鍵數(shù)據(jù)，但媒體上卻出現(xiàn)了知情者透露的關鍵信息。
據(jù)環(huán)球網(wǎng)12月24日的消息稱，“一位要求匿名的免疫學專家23日對《環(huán)球時報》記者表示，科興疫苗為滅活疫苗，保護率可能在80%左右，這個結(jié)果是比較不錯的。由巴西和國際第三方機構(gòu)參與三期試驗并公布相關數(shù)據(jù)，也有利于提升外界對中國疫苗安全性和有效性的公眾認可程度，提升海外對中國疫苗的接種意愿。”
環(huán)球時報的記者日前剛?cè)タ婆d疫苗的工廠進行過采訪，相信他們提供的這位免疫學家說的數(shù)據(jù)較為可靠。之前國藥疫苗在阿聯(lián)酋公布的有效數(shù)據(jù)為86%。
目前科興滅活疫苗沒有正式的保護率關鍵數(shù)據(jù)，如果環(huán)球網(wǎng)所引用的人士提供的數(shù)據(jù)可靠，保護率將為80%左右，很顯然，這將低于mRNA疫苗的保護率。但是，比較疫苗，并不能僅僅比較保護率，還要考慮不良反應以及疫苗的可及性。目前雖然科興疫苗3期臨床的詳細數(shù)據(jù)尚未公布，無法與其他疫苗比較不良反應率，但是根據(jù)之前的二期數(shù)據(jù)，以及巴西布坦坦研究所所透露的3期數(shù)據(jù)，科興疫苗沒有出現(xiàn)嚴重不良反應。
與mRNA疫苗相比，滅活疫苗的存儲條件是一個巨大的優(yōu)點。輝瑞和莫德納公司的疫苗，分別需要在零下70攝氏度和零下20攝氏度的條件下存放，非常不利于存儲和運輸，大大影響了疫苗的可及性，也增加了接種疫苗的成本。相比之下，滅活疫苗的運輸、存儲溫度只需要2-8℃，非常容易做到，尤其對于經(jīng)濟不太發(fā)達的國家和地區(qū)，2-8℃可能就是唯一能接受的溫度。
據(jù)了解，在常規(guī)存儲條件（2~8℃）下放置半年以上，科興滅活疫苗的各項質(zhì)量指標仍均合格。面對著如今越來越嚴重的疫情，還有越來越多的突變，其實并不是疫苗與疫苗之間在競爭，而是疫苗與病毒在競爭。全世界有50多億人口，問題不是疫苗太多，而是疫苗太少。
所以，如果科興滅活疫苗最終能獲得80%左右的保護率，那也將是一款很不錯的疫苗。而且，這款從中國走向世界的疫苗，也是一款通過了國外3期臨床試驗嚴格驗證的疫苗。
巴西圣保羅布坦坦研究所在與科興疫苗的三期試驗中，發(fā)揮了關鍵作用。
中國、巴西、印尼、土耳其將參照巴西試驗數(shù)據(jù)批準上市，科興疫苗已拿下三億劑訂單
據(jù)報道，科興滅活疫苗的這份3期臨床研究數(shù)據(jù)，將同時提交巴西、中國的藥物監(jiān)管機構(gòu)，作為申請上市審批的依據(jù)。另據(jù)《海峽時報》的消息，印尼藥物監(jiān)管部門已通過外交渠道向巴西尋求科興疫苗的數(shù)據(jù)，希望在12月28日之前收到疫苗的安全性和有效性數(shù)據(jù)，并最終在明年1月開始實施其疫苗接種計劃。
中國雖然在7月份就緊急批準了國藥、科興的滅活新冠疫苗，但僅限于部分高風險人群緊急使用。據(jù)12月19日國務院聯(lián)防聯(lián)控機制舉行新聞發(fā)布會消息，將在全國范圍內(nèi)對重點人群進行新冠疫苗接種。有消息稱，首批新冠疫苗預計接種5000萬人次，首針將于1月15日接種完成，第二針于2月15日完成。
不管如何，雖然中國目前并沒有嚴重的疫情，但隨著入冬后新冠疫情在國內(nèi)本土的零星爆發(fā)，以及春運的即將來臨，新冠疫苗的大規(guī)模施打已經(jīng)提上了日程。在大規(guī)模開展新冠滅活疫苗接種之前，中國應該能獲得3期臨床試驗數(shù)據(jù)的支持。
巴西批準疫苗、藥物的標準，與歐美相同，不但需要臨床試驗的數(shù)據(jù)，還需要對生產(chǎn)場地核查、認證。在11月30日至12月11日期間，巴西專家團考察了科興疫苗的生產(chǎn)設施，專家團隊中就有巴西衛(wèi)生監(jiān)管局（Anvisa）的成員。12月22日，科興的生產(chǎn)場地獲得了Anvisa的認證。
之前在9月30日，巴西圣保羅州政府與科興簽署了一份購買4600萬劑滅活疫苗的合同。巴西將在12月底前將收到600萬劑疫苗（包括可以在巴西進行分裝的疫苗原料），其余的4000萬劑，將在明年1月份收到。預期巴西在一月將批準科興疫苗，隨即可以開始大規(guī)模接種。
此外，同樣在進行3期臨床試驗的印尼和土耳其，都已經(jīng)表示將參考巴西的試驗結(jié)果，作出科興疫苗的上市批準。因此，巴西的臨床試驗，將是科興疫苗的重要數(shù)據(jù)，將作為各國做出上市批準的重要依據(jù)。
按照杜克大學疫苗追蹤組織（LaunchandScaleSpeedometer）所收集的新冠疫苗預購訂單情況，科興已經(jīng)收到了近三億劑的訂單，其中包括印尼1.25億劑，智利6000萬劑，土耳其5000萬劑，巴西4600萬劑，香港地區(qū)750萬劑。
這家研究機構(gòu)發(fā)布的報告中認為，科興疫苗作為一款嚴格參照歐美疫苗試驗流程的“國際疫苗”，其數(shù)據(jù)不但可能在發(fā)展中國家占據(jù)大量份額，還可能將在發(fā)達國家與地區(qū)，搶得一定的訂單。
11月19日，一批運往巴西的疫苗。
嚴格參照歐美疫苗試驗流程的“國際疫苗”：《科學》雜志公布科興疫苗動物實驗沒有出現(xiàn)“ADE”的實驗數(shù)據(jù)
借此機會，我們來復盤一下科興滅活疫苗的研究過程。
資料顯示，科興用來制造滅活疫苗的新冠病毒株，是自主分離、命名為“CZ”的毒株。
正常的疫苗研發(fā)，需要先進行動物實驗，然后才能進一步進行臨床試驗。由于新冠疫情的危及，新冠疫苗的研究無法按部就班，為了趕時間，很多預選疫苗在進入早期臨床試驗之前，并沒有獲得完整的動物試驗結(jié)果。
科興的1/2期合并臨床試驗，于4月13日獲得許可，比國藥集團中國生物武漢生物制品研究所的滅活疫苗晚了一天，隨即在4月16日啟動了臨床試驗。
5月6日，科興新冠滅活疫苗在恒河猴進行的動物實驗發(fā)表于國際重磅學術雜志——《科學》。該研究報告的投稿時間為4月10日。所以，對于科興疫苗來說，動物實驗并沒有缺席，雖然并沒有在第一時間公開結(jié)果、發(fā)表，但是在正式獲得許可進行臨床試驗之前，就已經(jīng)拿到了數(shù)據(jù)。
動物實驗表明，這一款滅活疫苗在包括小鼠、大鼠及非人類靈長目動物中都能誘導產(chǎn)生保護抗體，這些抗體對10種不同的新冠病毒株都顯示出中和能力。在恒河猴“攻毒”試驗中，恒河猴分別第0，7，14天接種3微克或6微克兩種不同劑量的疫苗，在第22天人為地通過氣管讓猴子感染病毒，結(jié)果高劑量疫苗組的恒河猴獲得了完全的免疫保護，所有四只恒河猴在接觸病毒7天后，在咽拭子、肛拭子，和肺中均未檢測到病毒。
不僅如此，在恒河猴的實驗中，沒有發(fā)現(xiàn)所謂的“抗體增強效應”。什么是ADE呢？這個詞原文是Antibody-dependentenhancement,中文可以翻譯成“抗體依賴性病癥加劇”。但是，ADE是一個來自登革熱的發(fā)現(xiàn)，目前在新冠肺炎里還沒有確證。
2003年的“非典”之后，中國醫(yī)學科學院實驗動物研究所和艾倫·戴蒙德艾滋病研究中心合作，在2005年做了一個SARS疫苗，技術路線是使用減毒的痘病毒作為載體，以表達SARS病毒的S蛋白，作為誘導產(chǎn)生抗體的抗原。據(jù)香港大學陳志偉教授介紹，在進行恒河猴免疫保護性實驗后發(fā)現(xiàn)，該疫苗確實能誘導產(chǎn)生中和抗體，可以控制病毒，但如果對猴子的肺部進行病理檢查，發(fā)現(xiàn)注射過疫苗的猴子，在感染SARS病毒之后，肺部病理損傷會更嚴重，出現(xiàn)了ADE現(xiàn)象。
因為SARS病毒和新冠病毒同源性很高，目前新冠疫苗也是采用S蛋白作為免疫抗原，所以專業(yè)人士一直擔心新冠疫苗同樣會出現(xiàn)ADE問題。如果有這個問題，疫苗就要掉鏈子，意味很難通過疫苗來獲得對疫情的控制。但是，科興疫苗在恒河猴的實驗大大解除了對ADE的擔心。
北京Sinovac疫苗生產(chǎn)線的質(zhì)量檢查人員。
最先在《柳葉刀/傳染病》發(fā)布1/2期臨床試驗關鍵實驗數(shù)據(jù)，中和抗體的比例為92%
11月17日，科興疫苗的1/2期臨床試驗（NCT04352608）結(jié)果，發(fā)表于《柳葉刀/傳染病》雜志。試驗測試了3μg和6μg兩種疫苗劑量，以及0/14天和0/28天兩種接種間隔時間（接種兩針的相隔時間分別為14天和28天）。根據(jù)臨床試驗結(jié)果，3μg接種劑量（600SU/0.5mL）及0/14接種間隔時間被選為之后3期臨床試驗的疫苗接種方案。對于這個接種方案，2期試驗中疫苗組不良反應率為33%，對照組為22%。試驗沒有出現(xiàn)任何嚴重不良反應，所有出現(xiàn)的不良反應都比較輕微，主要癥狀是注射部位疼痛（疫苗組21%，對照組10%），
在接種完成后14天，疫苗組出現(xiàn)中和抗體的比例為92%，對照組沒有人出現(xiàn)中和抗體。但是與117例康復者的相比，接種疫苗后所產(chǎn)生的抗體滴度，要低于康復者血清中中和抗體的滴度。
2期試驗主要看初步的安全性以及疫苗的免疫原性，只要沒有出現(xiàn)嚴重的不良反應，絕大部分受試者接種后都能產(chǎn)生抗體，甚至是中和抗體，2期試驗就獲得了成功。
從2期試驗的結(jié)果分析，該疫苗在3期臨床試驗中選擇了3μg而不是6μg劑量，應該是出于產(chǎn)能方面的原因，是為了最大限度地對更多的人群進行保護；而兩劑疫苗的注射時間選擇14天，而不是28天，是為了盡快地建立免疫保護。這個接種方案可能是面臨嚴重疫情時的合理方案，但不見得在疫情消退之后，還是最理想的方案。
科興疫苗的包裝顯示：“用于緊急接種時基礎免疫程序為2劑次，間隔2周。用于常規(guī)接種時基礎免疫程序為2劑次，間隔1個月。”所以，如果不是緊急的情況，間隔1個月接種可以降低不良反應。
北京科興生產(chǎn)鏈使用數(shù)字技術嚴格監(jiān)控生產(chǎn)和包裝的每個步驟。
12月6日，首批科興疫苗被運至印尼雅加達機場。
巴西三期試驗數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會，既沒有中國人，也沒有巴西人
由于國內(nèi)基本沒有疫情，而作為3期臨床試驗，主要目的是測試疫苗的保護效率，因此只能到疫情嚴重的國家開展進行?？婆d所選擇的，是疫情比較嚴重、人口比較多，但是自己又沒有疫苗研發(fā)能力的國家。
因此，科興先后在巴西、印度尼西亞、土耳其展開了臨床。在11月28日召開的“首屆中國衛(wèi)生健康科技創(chuàng)新發(fā)展大會”上，科興CEO尹衛(wèi)東表示，為了保證臨床試驗數(shù)據(jù)的公正，巴西臨床試驗的5人“數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會”中，既沒有中國人，也沒有巴西人。
在巴西的3期臨床試驗，于2020年7月13日于巴西圣保羅布坦坦研究所合作開啟，5天內(nèi)有近百萬人報名參加。7月20日，疫苗抵達巴西，第二日開始接種。本來試驗預期招募9000人，后來擴增到了13000人。9月10日，巴西圣保羅州州長說3期臨床一切正常，在當時入組試驗的9000人中，無嚴重不良反應。
經(jīng)過了5個月的臨床試驗，如今終于獲得了結(jié)果！
在印度尼西亞的試驗，于8月11日開始，但入組的受試者只有1600名。11月17日，在印尼議會的聽證會上，印尼食品與藥品監(jiān)督局（BPOM）負責人PennyLukito表示，截至11月6日，科興在印尼的3期試驗已經(jīng)完成，BPOM在等待數(shù)據(jù)分析結(jié)果，目前參與臨床試驗的1600多名受試者未報告有嚴重不良反應。媒體上曾經(jīng)報道過印尼方面BioFarma公司發(fā)言人伊萬·塞蒂亞萬針對臨床試驗的表述：“我們的團隊開展臨床試驗一個月，發(fā)現(xiàn)中期數(shù)據(jù)顯示它（疫苗）的有效性高達97%。”但是，這個有效性，其實是受試者血清抗體轉(zhuǎn)陽率，并不能與疫苗的保護率混為一談。
在土耳其，預期的入組人數(shù)也是13000人，首先入組的是近千名醫(yī)務人員。因為土耳其臨床試驗開展比較晚，目前不太可能及時獲得支持申報上市的數(shù)據(jù)。但顯然巴西的實驗數(shù)據(jù)，將成為印尼與土耳其兩國批準疫苗上市的依據(jù)。
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110102000668（1）號