自2010年起，在每年底，國際抗體學(xué)會（The Antibody Society）都會發(fā)表一份報告，對抗體領(lǐng)域的新藥研發(fā)進(jìn)展進(jìn)行匯總分析。今年是該機(jī)構(gòu)發(fā)布的第12次報告。根據(jù)報告內(nèi)容，有16款抗體藥物（包括抗體偶聯(lián)藥物）正在接受美國或歐盟監(jiān)管審查，有機(jī)會在2021年收獲全球首個監(jiān)管批準(zhǔn)。不過，報告中的2款藥物已在2020年12月份下旬獲得美國FDA批準(zhǔn)，分別為：
——Margenza（margetuximab-cmkb）：該藥是由再鼎醫(yī)藥合作伙伴MacroGenics開發(fā)的一款HER2靶向療法，獲FDA批準(zhǔn)，聯(lián)合化療用于已接受過≥2種抗HER2方案治療、其中至少一種用于治療轉(zhuǎn)移性疾病的轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌成人患者。該藥是采用MacroGenics專有Fc優(yōu)化技術(shù)平臺開發(fā)的一種新型Fc結(jié)構(gòu)域優(yōu)化免疫增強(qiáng)單抗，具有與曲妥珠單抗相似的HER2結(jié)合和抗增殖作用，同時其工程化的Fc結(jié)構(gòu)域能夠增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的參與。值得一提的是，Margenza是第一個在頭對頭3期臨床試驗中與曲妥珠單抗相比顯著改善無進(jìn)展生存期（PFS）的HER2靶向療法。
——Ebanga（ansuvimab-zykl，mAb114）：該藥是由Ridgeback Biotherapeutics開發(fā)的一款單抗藥物，已獲FDA批準(zhǔn)，用于成人和兒童患者（包括扎伊爾埃博拉病毒RT-PCR檢測呈陽性的母親所生的新生兒），治療由扎伊爾型埃博拉病毒（Zaire ebolavirus）引起的感染。Ebanga是繼再生元三抗體雞尾酒療法Inmazeb之后獲得FDA批準(zhǔn)的第二款埃博拉治療藥物，可阻斷埃博拉病毒與細(xì)胞受體的結(jié)合，阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞。
以下是對該報告中其余14款抗體藥物進(jìn)行的梳理，并根據(jù)各公司網(wǎng)站信息進(jìn)行了更新補(bǔ)充。其中，前10款抗體藥物（tanezumab、narsoplimab、evinacumab、aducanumab、tralokinumab、teplizumab、inolimomab、bimekizumab、anifrolumab、sutimlimab）用于非癌癥適應(yīng)癥，后4款抗體藥物（oportuzumab monatox、dostarlimab、balstilimab、loncastuximab tesirine）用于癌癥適應(yīng)癥。
1、tanezumab
Tanezumab是一款人源化IgG2k單抗，通過選擇性靶向阻斷神經(jīng)生長因子（TNF）發(fā)揮作用，該藥正被評估治療骨關(guān)節(jié)炎（OA）疼痛和慢性下腰痛(CLBP)。在機(jī)體受傷、炎癥或慢性疼痛狀態(tài)下時，體內(nèi)NGF水平會升高。通過選擇性阻斷NGF，tanezumab可能有助于阻止肌肉、皮膚或器官產(chǎn)生的疼痛信號到達(dá)脊髓和大腦。Tanezumab具有與阿片類藥物和其他鎮(zhèn)痛藥（包括非甾體類抗炎藥[NSAIDs]）不同的嶄新作用機(jī)制。在迄今為止的研究中，tanezumab還沒有表現(xiàn)出成癮、誤用或依賴的風(fēng)險。
Tanezumab由輝瑞研制，禮來在2013年與輝瑞簽訂了一份高達(dá)18億美元的協(xié)議，推進(jìn)該藥的全球共同開發(fā)和商業(yè)化。在2017年6月，美國FDA授予了tanezumab治療OA疼痛和CLBP的快速通道資格。值得一提的是，tanezumab是第一個獲得快速通道資格的NGF抑制劑，有潛力成為治療OA疼痛和CLBP的同類首個（first-in-class）藥物。
目前，tanezumab治療OA疼痛的生物制品許可申請（BLA）正在接受FDA的審查，《處方藥用戶收費法》（PDUFA）目標(biāo)日期為2020年12月。但根據(jù)FDA新藥數(shù)據(jù)庫以及輝瑞/禮來官網(wǎng)信息，tanezumab目前尚未獲得批準(zhǔn)。此外，該藥也正在接受歐洲藥品管理局（EMA）的審查。
2、narsoplimab
Narsoplimab是一款全人IgG4λ抗體，以甘露糖結(jié)合凝集素相關(guān)絲氨酸蛋白酶2（MASP-2）為靶點，開發(fā)用于治療與造血干細(xì)胞移植相關(guān)的血栓性微血管?。℉SCT-TMA）。
Narsoplimab由Omeros公司開發(fā)，在美國已被授予治療高危HSCT-TMA患者的突破性藥物資格、預(yù)防補(bǔ)體介導(dǎo)的血栓性微血管?。═MA）和治療HSCT-TMA的孤兒藥資格，在歐盟被授予治療造血干細(xì)胞移植（HSCT）的孤兒藥資格。Omeros于2019年10月啟動向美國FDA滾動提交narsoplimab治療高危HSCT-TMA患者的BLA，并于2020年11月完成提交。目前，該BLA正在接受美國FDA審查。該公司還計劃向EMA提交narsoplimab治療HSCT-TMA的營銷授權(quán)申請（MAA）。
3、evinacumab
Evinacumab是一款全人IgG4k抗體，可靶向結(jié)合并阻斷血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）的功能。ANGPTL3可調(diào)節(jié)血脂代謝，包括低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和甘油三酯。
Evinacumab由再生元開發(fā)，用于治療純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）。在2017年，F(xiàn)DA授予了evinacumab突破性藥物資格，用于治療HoFH患者的高膽固醇血癥。值得一提的是，該藥是同類中第一個在治療HoFH患者方面顯示出療效的藥物，包括LDL受體功能很少或沒有的患者。目前，evinacumab治療HoFH的BLA正在接受美國FDA的審查，PDUFA目標(biāo)行動日期為2021年2月11日。在歐盟方面，EMA于2020年6月授予了evinacumab加速評估。
4、aducanumab
Aducanumab是一款I(lǐng)gG1k抗體，靶向β淀粉樣蛋白（Aβ），用于治療阿爾茨海默氏癥（AD）。該藥由渤健于2007年從Neurimmune Holding AG獲得授權(quán)，自2017年開始與衛(wèi)材合作進(jìn)行全球開發(fā)和商業(yè)化。目前，aducanumab正在接受美國FDA的優(yōu)先審查，PDUFA目標(biāo)日期為2021年3月7日。此外，aducanumab也正在接受歐盟EMA的審查。之前，F(xiàn)DA已授予aducanumab快速通道資格；EMA也已將該藥納入優(yōu)先藥物（PRIME）項目。
Aducanumab是首個向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交申請的針對AD相關(guān)臨床癥狀衰退和病理機(jī)制的生物制劑。在臨床試驗中，aducanumab已被證實可以去除大腦中的Aβ，并減緩AD和輕度AD癡呆所致輕度認(rèn)知障礙（MCI）的臨床衰退。該藥是一款備受期待、同時也是備受爭議的藥物。如果獲得批準(zhǔn)，該藥將成為第一個有意義地改變AD進(jìn)程、減緩AD臨床病情下降的治療方法，同時也是第一個證明去除β淀粉樣蛋白可以獲得更好臨床效果的治療方法。
5、tralokinumab
Tralokinumab是一款全人IgG4λ抗體，靶向結(jié)合白細(xì)胞介素13（IL-13），該藥開發(fā)用于治療多種炎癥性疾病，包括特應(yīng)性皮炎。IL-13是一種重要的細(xì)胞因子，在驅(qū)動特應(yīng)性皮炎的內(nèi)在炎癥方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。通過以高親和力特異性結(jié)合IL-13，tralokinumab可阻斷IL-13與其受體的相互作用以及隨后的下游IL-13信號傳導(dǎo)。
Tralokinumab由利奧制藥（LEO Pharma）開發(fā)，該藥是2016年7月從阿斯利康收購獲得。目前，tralokinumab治療中度至重度特應(yīng)性皮炎的BLA正在接受美國FDA的審查，PDUFA目標(biāo)日期為2021年第二季度。此外，歐盟EMA也于2020年6月受理了tralokinumab的MAA。如果獲得批準(zhǔn)，tralokinumab將成為第一個挑戰(zhàn)賽諾菲/再生元Dupixent（達(dá)必妥®，通用名：度普利尤單抗，dupilumab）的生物制劑，后者目前是特應(yīng)性皮炎（AD）治療領(lǐng)域的領(lǐng)先產(chǎn)品和唯一生物制劑，在中國于2020年6月獲得批準(zhǔn)。
6、teplizumab
Teplizumab是一款人源化IgG1k抗體，靶向結(jié)合成熟T淋巴細(xì)胞上表達(dá)的CD3ε鏈表位，從而調(diào)節(jié)1型糖尿?。═1D）和其他自身免疫性疾病內(nèi)在的病理性免疫反應(yīng)。此前，teplizumab已被美國FDA授予突破性藥物資格、被歐盟EMA授予優(yōu)先藥物資格，用于預(yù)防或延緩高危人群發(fā)生臨床T1D，這里的高危人群是指體內(nèi)存在2種或多種與T1D相關(guān)的自身抗體。
Teplizumab由Provention Bio公司開發(fā)，該藥是2018年從MacroGenics收購而來。在美國，Provention Bio于2020年4月啟動向FDA滾動提交BLA，并于2020年11月完成，該公司已要求FDA進(jìn)行優(yōu)先審查。如果獲得批準(zhǔn)，teplizumab將成為第一種可預(yù)防/延緩高危人群發(fā)展為臨床T1D的療法。
7、inolimomab
Inolimomab(Leukotac)是一款鼠IgG1k單抗，靶向阻斷白細(xì)胞介素-2（IL-2）受體。IL-2是一種細(xì)胞因子，有助于某些白細(xì)胞的發(fā)育和增殖，包括與急性移植物抗宿主?。╝GvHD）相關(guān)的T細(xì)胞。通過特異性結(jié)合該受體（CD25）的α鏈，inolimomab可阻斷IL-2與供體過度活躍T細(xì)胞的表面，阻斷其增殖。
Inolimomab由Mediolanum Farmaceutici Spa旗下公司Elsaly Biotech開發(fā)，目前正通過美國FDA實時腫瘤學(xué)審查試點項目（0RTOR）進(jìn)行審查，用于治療II-IV級類固醇難治性急性移植物抗宿主?。⊿R-aGvHD）成人患者。inolimomab在SR-aGvHD中的作用主要在于其對T淋巴細(xì)胞表面CD25受體的特異性和優(yōu)先親和力。
8、bimekizumab
Bimekizumab是一款人源化IgG1k抗體，具有雙重作用機(jī)制，可同時強(qiáng)效、選擇性地中和IL-17A和IL-17F，這是驅(qū)動炎癥過程的2種關(guān)鍵細(xì)胞因子。IL-17A和IL-17F具有相似的促炎功能，并獨立地與其他炎癥介質(zhì)合作，在多個組織中驅(qū)動慢性炎癥和損害。bimekizumab獨特的IL-17A/IL-17F雙重中和有潛力為治療免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病提供一種新的靶向療法。
Bimekizumab由優(yōu)時比開發(fā)，正被評估治療多種炎癥性疾病，包括斑塊型銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、非放射學(xué)中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎。目前，該藥治療中重度斑塊型銀屑病成人患者的BLA和MAA正在接受美國FDA和歐盟EMA的審查。
9、anifrolumab
Anifrolumab（MEDI-546）是一款全人IgG1k抗體，特異性結(jié)合I型干擾素受體亞基1，阻斷包括IFNα、IFNβ和IFN-ω在內(nèi)的所有I型干擾素的活性，這是參與炎癥通路的細(xì)胞因子。anifrolumab的重鏈納入了3個突變（L234F、L235E、P331S），以減少效應(yīng)器功能。該藥開發(fā)用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），這是一種使人衰弱的自身免疫疾病，但過去60年只有一種新療法獲批，即葛蘭素史克的Benlysta（倍力騰，貝利尤單抗）。在中國，Benlysta已于2019年7月獲批上市，該藥也是全球首個用于治療SLE的生物制劑。
Anifrolumab由阿斯利康開發(fā)，治療中度至重度活動性、自身抗體陽性SLE成人患者的BLA和MAA正在接受美國FDA和歐盟EMA的審查，預(yù)計2021年下半年獲得批準(zhǔn)。此前，F(xiàn)DA已授予anifrolumab治療SLE的快速通道資格。據(jù)估計，60%-80%的SLE成人患者具有升高的I型干擾素基因標(biāo)志（gene signature），該基因標(biāo)志已顯示與疾病活動相關(guān)。臨床數(shù)據(jù)證實，通過靶向I型干擾素受體，anifrolumab可降低SLE患者的疾病活動度。如果獲得批準(zhǔn)，anifrolumab將為SLE患者群體帶來一種新的治療選擇。
10、sutimlimab
Sutimlimab是一款人源化IgG4抗體，開發(fā)用于治療原發(fā)性冷凝集素?。–AD）溶血，該藥可選擇性靶向和抑制補(bǔ)體系統(tǒng)C1復(fù)合物中的絲氨酸蛋白酶C1s，C1復(fù)合物是激活免疫系統(tǒng)經(jīng)典補(bǔ)體途徑的第一步。
Sutimlimab由賽諾菲開發(fā)，該藥用于CAD成人患者治療溶血的BLA正在接受美國FDA的優(yōu)先審查。此前，F(xiàn)DA已授予sutimlimab突破性藥物資格和孤兒藥資格，歐盟EMA也已授予孤兒藥資格。
值得一提的是，2020年11月14日，F(xiàn)DA針對sutimlimab的BLA發(fā)布了一封完整回應(yīng)函（CRL），指出在對負(fù)責(zé)制造的第三方設(shè)施進(jìn)行批準(zhǔn)前檢查（PLI）時發(fā)現(xiàn)了某些缺陷。在BLA獲得批準(zhǔn)之前，需要第三方制造商滿意地解決CRL中提及的缺陷。目前，賽諾菲正在努力解決這些問題。及時重新提交BLA將使sutimlimab仍有機(jī)會在2021年獲得批準(zhǔn)。如果獲批，sutimlimab將成為第一個也是唯一一個治療CAD溶血的藥物。
11、oportuzumab monatox
Oportuzumab monatox是一款局部給藥的下一代抗體偶聯(lián)藥物（ADC），是以腫瘤細(xì)胞表面的上皮細(xì)胞粘附分子（EpCAM）抗原為靶點的人源化scFv免疫毒素，由重組人源化抗EpCAM抗體scFv與假單胞菌外毒素A偶聯(lián)而成，一旦結(jié)合癌細(xì)胞表達(dá)的EpCAM就會被內(nèi)化至細(xì)胞質(zhì)中，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。
該藥由Sesen Bio開發(fā)，用于治療高風(fēng)險的、對卡介苗（BCG）無應(yīng)答的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）。臨床前研究已證實，EpCAM在NMIBC細(xì)胞中過度表達(dá)，而在正常膀胱細(xì)胞中幾乎沒有表達(dá)。在美國和歐盟，oportuzumab monatox于2005年被授予孤兒藥資格、在2018年8月被FDA授予快速通道資格，用于治療對BCG免疫治療無效的NMIBC。在2019年12月，Sesen Bio啟動向FDA滾動提交BLA，并于2020年12月完成，該公司已要求FDA對BLA進(jìn)行優(yōu)先審查。
12、dostarlimab
Dostarlimab（TS-042，GSK4057190A）是一款抗PD-1人源化IgG4k抗體，以高親和力結(jié)合PD-1受體，有效阻斷其與配體PD-L1和PD-L1的相互作用。該藥屬于抗PD-(L)1腫瘤免疫療法，由Anaptysbio與Tesaro的合作關(guān)系中產(chǎn)生，后者在2019年被葛蘭素史克（GSK）收購。2020年第一季度，dostarlimab的BLA和MAA分別獲美國FDA和歐盟EMA受理，用于二線治療晚期或復(fù)發(fā)性錯配修復(fù)缺陷（dMMR）子宮內(nèi)膜癌（EC）患者。
目前，GSK也正在早期臨床研究中評估dostarlimab治療各種類型腫瘤，同時在III期RUBY試驗中評估dostarlimab聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理（化療）治療復(fù)發(fā)性或原發(fā)性晚期子宮內(nèi)膜癌女性患者（預(yù)計2021年10月完成）、在III期FIRST研究中評估含鉑化療+dostarlimab+niraparib組合療法一線治療III或IV期非黏液性上皮性卵巢癌患者（預(yù)計2023年2月完成）。
13、balstilimab
Balstilimab是一款抗PD-1全人IgG4k抗體，由Agenus公司開發(fā)，該藥屬于抗PD-(L)1腫瘤免疫療法。目前，已有多款PD-(L)1療法上市，包括Keytruda、Opdivo、Tecentriq、Libtayo、Bavencio、Imfinzi等，用于治療各種實體瘤和淋巴瘤。但Agenus對balstilimab的臨床研究主要集中于作為單藥療法或聯(lián)合抗CTLA4療法zalifrelimab（AGEN1884）治療宮頸癌。此前，F(xiàn)DA已授予balstilimab以及balstilimab/zalifrelimab治療宮頸癌的快速通道資格。
在2020年9月，Agenus公司已啟動向美國FDA提交balstilimab作為單藥療法治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌的BLA。值得一提的是，貝達(dá)藥業(yè)擁有balstilimab在大中華區(qū)的獨家權(quán)利，Recepta Biopharma擁有南美的權(quán)利、Agenus擁有世界其他地區(qū)的權(quán)利。
14、loncastuximab tesirine
Loncastuximab tesirine是一款靶向CD19的抗體偶聯(lián)藥物(ADC)，由一種抗CD19人源化IgG1k抗體通過鏈接子與吡咯并苯并二氮雜卓（PBD）二聚體毒素偶聯(lián)而成。一旦與表達(dá)CD19的細(xì)胞結(jié)合，該藥就會被細(xì)胞內(nèi)化，隨后釋放出細(xì)胞毒素，該毒素能不可逆地與DNA結(jié)合，產(chǎn)生阻止DNA鏈分離的強(qiáng)力鏈間交聯(lián)，從而破壞復(fù)制等必要的DNA代謝過程，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
Loncastuximab tesirine由ADC Therapeutics SA開發(fā)，之前已被美國FDA授予治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）和套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）的孤兒藥資格。在2020年9月，ADC公司向FDA提交了loncastuximab tesirine治療復(fù)發(fā)或難治性DLBCL的BLA，并于11月獲得FDA受理，PDUFA目標(biāo)日期為2021年5月21日。
參考來源：Antibodies to watch in 2021
