普納布林--作用多元的鳥(niǎo)苷酸交換因子（GEF-H1）激動(dòng)劑
普納布林是萬(wàn)春藥業(yè)從Nereus Pharmaceuticals公司買(mǎi)來(lái)的一項(xiàng)資產(chǎn)，它是在海洋焦曲霉菌提取物二酮哌嗪的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上合成的化合物分子，具有解構(gòu)細(xì)胞微管網(wǎng)絡(luò)的作用。
經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期研究，人們發(fā)現(xiàn)，普納布林通過(guò)影響微管的結(jié)構(gòu)激活GEF-H1，從而激活GEF-H1下游的信號(hào)通路。而GEF-H1下游信號(hào)通路的激活會(huì)引發(fā)一系列生物學(xué)效應(yīng)，包括促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟、促進(jìn)T細(xì)胞的激活、促進(jìn)中性粒細(xì)胞的成熟等等，對(duì)固有免疫和適應(yīng)性免疫具有廣泛的調(diào)控作用。
PROTECTIVE-2研究背景
中性粒細(xì)胞減少癥是化療藥物導(dǎo)致的最嚴(yán)重的血液學(xué)毒性疾病。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)是自1991年以來(lái)唯一被批準(zhǔn)用于預(yù)防重度CIN的藥物。研究表明，即使應(yīng)用G-CSF，部分化療方案中仍有80%以上患者會(huì)發(fā)生四級(jí)CIN，并且絕 對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（ANC）最低點(diǎn)通常發(fā)生在第6~8天，嚴(yán)重感染、發(fā)熱、菌血癥和死亡等臨床不良后果仍然時(shí)有發(fā)生。
因此，對(duì)于有發(fā)生重度CIN可能的化療患者，必須從源頭上預(yù)防重度CIN發(fā)生，將CIN相關(guān)的不良臨床后果降到最低。普那布林以其獨(dú)特的作用機(jī)制，能夠在前8天快速起效保護(hù)中性粒細(xì)胞，與G-CSF聯(lián)用時(shí)形成互補(bǔ)，顯著降低非髓性癌癥患者因化療引起的全周期重度CIN發(fā)生率。普那布林與培非格司亭聯(lián)合治療對(duì)比培非格司亭單藥治療的國(guó)際多中心III期研究PROTECTIVE-2達(dá)到主要研究終點(diǎn)，且所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
PROTECTIVE-2研究設(shè)計(jì)
PROTECTIVE-2是一項(xiàng)在接受TAC（多西他賽、阿霉素和環(huán)磷酰胺）化療的乳腺癌患者中比較40mg普那布林聯(lián)合6mg培非格司亭治療與6mg 培非格司亭單藥療效的III期全球多中心，雙盲、陽(yáng)性對(duì)照臨床研究。最終數(shù)據(jù)分析納入了221例患者的數(shù)據(jù)（聯(lián)合治療組111例，培非格司亭單藥治療組110例），與培非格司亭單藥治療組相比，聯(lián)合治療組在以下方面出現(xiàn)具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善，重要數(shù)據(jù)總結(jié)如下：
主要研究終點(diǎn)：在第1個(gè)化療周期中未發(fā)生4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥患者的百分比達(dá)到p<0.01，具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)普那布林聯(lián)合治療組顯著優(yōu)于培非格司亭單藥治療。
關(guān)鍵次要療效終點(diǎn)：
(1)第1個(gè)化療周期前8天內(nèi)重度中性粒細(xì)胞減少癥的持續(xù)天數(shù)(DSN)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)，證實(shí)普那布林聯(lián)合組在前8天即可發(fā)揮中性粒細(xì)胞保護(hù)作用；
(2)第1個(gè)化療周期內(nèi)的DSN具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)，證實(shí)聯(lián)合治療優(yōu)于培非格司亭單藥治療,可提供全面保護(hù)作用。
目前圍繞CIN，普納布林已開(kāi)展的臨床試驗(yàn)還有Study 101，Study 105和Study 106。
《JAMA Oncology》雜志發(fā)表了Study 105臨床試驗(yàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)。
該研究是一項(xiàng)隨機(jī)分組開(kāi)放標(biāo)簽的II期臨床試驗(yàn)，共分為四個(gè)治療組，在中國(guó)、美國(guó)、俄羅斯和烏克蘭的19家腫瘤醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行。研究入組的受試者為鉑類藥物化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌成年患者。數(shù)據(jù)收集于2017年4月至2018年3月之間，2019年8月至2020年2月完成數(shù)據(jù)分析。所有受試者均在隨機(jī)第1天接受多西他賽（75mg/m2）和一種劑量的普那布林（5、10或20mg/m2）或在第2天接受培非格司亭（6mg）治療。每21天為一個(gè)治療周期，共計(jì)接受4個(gè)周期的化療。
數(shù)據(jù)分析結(jié)果表明，20 mg/m2劑量的普納布林在減少CIN的療效方面不劣于6 mg標(biāo)準(zhǔn)劑量的培非格司亭。
同時(shí)，在整體生活質(zhì)量、骨骼疼痛的控制、血小板數(shù)量的維持等方面，20 mg/m2劑量的普納布林明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量的培非格司亭。
該臨床實(shí)驗(yàn)是普納布林與經(jīng)典長(zhǎng)效升白藥的第一個(gè)頭對(duì)頭比較的數(shù)據(jù)，對(duì)于普納布林開(kāi)發(fā)而言具有重要意義。
基于以上研究，萬(wàn)春醫(yī)藥計(jì)劃于2021年第一季度同時(shí)在中國(guó)和美國(guó)提交普納布林針對(duì)CIN適應(yīng)證的NDA。
普納布林進(jìn)擊肺癌領(lǐng)域
除了CIN治療領(lǐng)域，萬(wàn)春醫(yī)藥也在探索普納布林在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）領(lǐng)域的治療效果。目前，萬(wàn)春醫(yī)藥正在EGFR野生型NSCLC患者中開(kāi)展一項(xiàng)名為DUBLIN-3（103研究）的III期臨床試驗(yàn)，研究的主要終點(diǎn)為總生存期，次要終點(diǎn)包括4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥、客觀緩解率（ORR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、中位緩解時(shí)間（DoR）等指標(biāo)。最終頂線抗癌數(shù)據(jù)預(yù)期將于2021年上半年揭曉。
普納布林是一種非G-CSF類藥物，通過(guò)逆轉(zhuǎn)由化療藥物誘導(dǎo)的骨髓中嗜中性粒細(xì)胞的阻斷形成，維持中性粒細(xì)胞水平在正常范圍內(nèi)，達(dá)到早期保護(hù)骨髓中白細(xì)胞的作用，以一個(gè)不同于G-CSF的作用機(jī)制來(lái)減少早期CIN的發(fā)生。多項(xiàng)研究表明，普納布林可防止多個(gè)由不同抗腫瘤機(jī)制的化療藥物引起的重度CIN。
普納布林有望加速上市成為30年來(lái)首 個(gè)在重度CIN適應(yīng)證治療標(biāo)準(zhǔn)和臨床獲益上的突破性治療藥物。同時(shí)，萬(wàn)春醫(yī)藥也將探索普納布林在實(shí)體瘤中的治療潛力。希望這款新藥能夠早日獲批，盡快應(yīng)用于臨床，造福更多的腫瘤患者。
參考來(lái)源：
1.2021年JPM大會(huì).
2.JAMA Oncol. Published online September 24, 2020. doi:10.1001/jamaoncol.2020.4429;
3.Neulasta (pegfilgrastim): a once-per-cycle option for the management of chemotherapy-induced neutropenia.
4.Once-per-cycle pegfilgrastim (Neulasta) for the management of chemotherapy-induced neutropenia.
