2020年8月,Evrysdi獲得美國FDA批準(zhǔn),用于治療2個月及以上兒童和成人SMA患者。在批準(zhǔn)Evrysdi時,F(xiàn)DA還頒發(fā)了羅氏一張罕見兒科疾病優(yōu)先審查憑證(PRV)。
Evrysdi是一種液體制劑,可在家通過口服或飼管給藥,每日一次,該藥可用于治療所有類型(1型、2型、3型)SMA的嬰幼兒、兒童、青少年、成人患者。截至目前,Evrysdi已在7個國家(美國、智利、巴西、烏克蘭、韓國、格魯吉亞、俄羅斯)獲得批準(zhǔn),并在另外30多個國家提交上市申請,包括中國。
值得一提的是,Evrysdi是第一個治療SMA的口服療法,也是第一個可在家給藥的SMA療法。Evrysdi是一種運動神經(jīng)元生存基因2(SMN2)mRNA剪接修飾劑,通過提高運動神經(jīng)元生存蛋白(SMN)的產(chǎn)生來治療SMA。SMN蛋白遍布全身,對維持健康的運動神經(jīng)元和運動至關(guān)重要。
在2項臨床試驗中,Evrysdi顯示在不同年齡和疾病嚴(yán)重程度(包括1型、2型、3型)SMA患者中使運動功能獲得臨床意義的改善。接受Evrysdi治療的嬰兒,能夠在沒有支撐的情況下坐立至少5秒鐘,這是SMA疾病自然病程中常見的關(guān)鍵運動里程碑。此外,與自然病史相比,Evrysdi還提高了無永久通氣生存率。
在歐盟,CHMP的積極審查意見,基于基于2項臨床研究的數(shù)據(jù),這2項研究代表了廣泛的現(xiàn)實世界SMA人群:FIREFISH研究在2-7個月有癥狀的1型SMA嬰兒中開展,SUNFISH研究在2-25歲有癥狀的2型和3型SMA兒童和成人患者中開展。其中,SUNFISH研究是包含了2型和3型SMA成人患者的第一個也是唯一一個安慰劑對照研究。
——在FIREFISH研究中,嬰兒入組年齡中位數(shù)為5.3個月:(1)采用貝利嬰幼兒發(fā)育量表第三版(BSID-III)測量,接受Evrysdi治療12個月的嬰兒中,有29%(12/41)能夠在沒有支撐的情況下坐立至少5秒,這是1型SMA自然史上從未實現(xiàn)的關(guān)鍵運動里程碑。(2)93%的嬰兒存活、85%的嬰兒無事件(存活且無永久性通氣)。(3)根據(jù)Hammersmith嬰兒神經(jīng)學(xué)檢查量表(HINE),5%(2/41)的嬰兒能夠支撐站立、83%的嬰兒能夠口服。90%(37/41)的嬰兒CHOP-INTERNAL分?jǐn)?shù)至少增加了4分,56%(23/41)的嬰兒分?jǐn)?shù)達(dá)到40分以上,中位數(shù)增加了20分。
——在SUNFISH研究中,患者入組的年齡中位數(shù)為9歲:(1)采用運動功能測量32量表(MFM-32)總評分測量,與安慰劑組相比,接受Evrysdi治療的兒童和成人在12個月時的運動功能有臨床意義和統(tǒng)計學(xué)意義的改善(分別為:1.36分[95%CI:0.61,2.11] vs -0.19分[95%CI:-1.22,0.84];平均差異:1.55分,p=0.0156)。(2)通過改良上肢模塊(RULM)測量,與安慰劑組相比,接受Evrysdi治療的兒童和成人在治療12個月時上肢功能(關(guān)鍵次要終點)也經(jīng)歷了顯著改善(1.61分[95%CI:1.00,2.22] vs 0.02分[95%CI:-0.83,0.87];平均差異:1.59分,p=0.0469)。
2項研究中,Evrysdi具有良好的療效和安全性。最常見的不良反應(yīng)是上呼吸道感染、肺炎、鼻咽炎、發(fā)熱、便秘、鼻炎、腹瀉、頭痛、咳嗽和嘔吐。2項研究均未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致退出研究的治療相關(guān)安全性發(fā)現(xiàn)。
Evrysdi是一種口服液體,其活性藥物成分risdiplam是一種運動神經(jīng)元存活基因2(SMN2)剪接修飾劑,旨在持續(xù)增加和維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織中的SMN蛋白水平。越來越多的臨床證明表明,SMA是一種多系統(tǒng)疾病,SMA蛋白的丟失可能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的許多組織和細(xì)胞。risdiplam口服給藥后呈現(xiàn)全身性分布,可持續(xù)增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織的SMN蛋白水平,已顯示出可改善1型、2型、3型SMA患者的運動功能。
作為與SMA基金會及PTC Therapeutics公司合作的一部分,基因泰克領(lǐng)導(dǎo)了Evrysdi的臨床開發(fā)。作為SMA領(lǐng)域一項大規(guī)模、廣泛、穩(wěn)健臨床試驗項目的一部分,Evrysdi正在超過450人中進(jìn)行研究。該項目涵蓋了2個月大的嬰兒到60歲的老年人,他們有不同的癥狀和運動功能,例如脊柱側(cè)凸或關(guān)節(jié)攣縮,也包括先前接受過其他SMA療法的患者。該藥的臨床試驗人群旨在代表廣泛的、現(xiàn)實世界中的SMA疾病人群,目的是確保所有適合的患者都能獲得治療。
目前,羅氏正在開展4項全球性多中心臨床研究(SUNFISH[NCT02908685]、FIREFISH[NCT02913482]、JEWELFISH[NCT03032172]、RAINBOWFISH[NCT03779334]),評估Evrysdi治療所有類型(1型、2型、3型)SMA以及新生兒癥狀前SMA的療效和安全性。
Spinraza:全球首個SMA治療藥物,已在中國獲批
SMA是一種會導(dǎo)致肌肉無力和萎縮的運動神經(jīng)元性疾病,該病屬于基因缺陷導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳病,對患者周身上下的肌肉都會造成侵害,患者主要表現(xiàn)為全身肌肉萎縮無力,身體逐漸喪失各種運動功能,甚至是呼吸和吞咽。SMA是2歲以下嬰幼兒群體中的頭號遺傳病殺手,該病是一種相對常見的“罕見病”,在新生兒中的患病率為1:6000-1:10000。據(jù)相關(guān)報道,目前中國SMA患者人數(shù)大約3-5萬人。
2016年12月,來自渤健與合作伙伴Ionis開發(fā)的藥物Spinraza(nusinersen)獲批,成為全球首個治療SMA的藥物。該藥是一種反義寡核苷酸(ASO),通過鞘內(nèi)注射給藥,將藥物直接遞送至脊髓周圍的腦脊液(CSF)中,改變SMN2前信使RNA(pre-mRNA)的剪接,增加全功能性SMN蛋白的產(chǎn)生。在SMA患者中,SMN蛋白水平不足導(dǎo)致脊髓運動神經(jīng)元功能退化。在臨床研究中,Spinraza治療顯著提高了SMA患者的運動機能。
2019年5月,來自諾華的基因療法Zolgensma(onasemnogene abeparvovec)獲批,成為全球首個治療SMA的基因療法。該藥通過單次、一次性靜脈輸注后持續(xù)表達(dá)SMN蛋白來阻止疾病進(jìn)程,可解決SMA的根本病因,有望長期改善患者生存質(zhì)量。
在中國市場,Spinraza于2019年2月底獲批,用于5q脊髓性肌萎縮癥(5q-SMA)患者的治療。此次批準(zhǔn),使Spinraza成為中國市場首個治療SMA的藥物。5q-SMA是SMA的最常見類型,約占全部SMA病例的95%,該類型SMA是由5號染色體上的SMN1(運動神經(jīng)元生存蛋白1)基因突變所引起的,因此得名5q-SMA。
原文出處:Roche receives positive CHMP opinion for Evrysdi, the first and only at home spinal muscular atrophy (SMA) treatment with proven efficacy in adults, children and infants two months and older