當(dāng)?shù)貢r(shí)間2月28日,F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)傳奇生物/強(qiáng)生的BCMA CAR-T療法Ciltacabtagene autoleucel(cilta-cel,西達(dá)基奧侖賽,商品名為Carvykti)上市,該藥成為中國(guó)首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的細(xì)胞治療產(chǎn)品,以及全球第二款靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞免疫療法。西達(dá)基奧侖賽的獲批也見(jiàn)證了中國(guó)創(chuàng)新藥出海的一個(gè)重要“里程碑”。
傳奇生物憑什么“乘風(fēng)破浪”?
在信達(dá)生物PD-1在FDA的審批受阻的背景下,傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽能否“出海”引起大家更多的關(guān)注。
據(jù)了解,西達(dá)基奧侖賽是傳奇生物自主研發(fā)的一款BCMA靶向CAR-T,該療法含有4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域和兩個(gè)BCMA靶向單域抗體,旨在增加其靶向癌細(xì)胞的綜合能力,用于成人復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(MM)的治療。
據(jù)悉,西達(dá)基奧侖賽遞交上市申請(qǐng)(BLA)主要是基于關(guān)鍵性Ⅰb/Ⅱ期CARTITUDE-1研究的結(jié)果,該研究評(píng)估了西達(dá)基奧侖賽在復(fù)發(fā)和/或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中的有效性和安全性。招募的97例受試者中,99%接受末線治療無(wú)效,其中88%既往接受過(guò)至少3線治療。
研究結(jié)果顯示,中位隨訪12.4個(gè)月時(shí),獨(dú)立委員審查的ORR為97%,包括67%的sCR(嚴(yán)格的完全緩解),26% 的VGPR(非常好的部分緩解)和4%的PR。≥3級(jí)細(xì)胞因子綜合征(CRS)發(fā)生率為5%,≥3級(jí)神經(jīng)毒性發(fā)生率為10%。
在業(yè)內(nèi)人士看來(lái),以信達(dá)生物PD-1被FDA拒絕(→點(diǎn)擊回顧)核心原因來(lái)審視傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽,幾乎很難挑出大毛病。首先,傳奇生物西達(dá)基奧侖賽向FDA遞交上市的申請(qǐng)基礎(chǔ)為全球多中心臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),涉及美國(guó)、日本、歐盟等地區(qū)的臨床研究數(shù)據(jù),相較于信達(dá)生物單一的中國(guó)臨床數(shù)據(jù)更加具有說(shuō)服力;第二,傳奇生物主要終點(diǎn)設(shè)置為ORR,與已獲批的Abecma設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)對(duì)應(yīng),相比之下,信達(dá)生物的信迪利單抗的對(duì)照組不符合美國(guó)臨床實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn);第三,PD-1/L1產(chǎn)品在美國(guó)已經(jīng)上市多款,且信迪利單抗申報(bào)的非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥,臨床治療方案選擇較為豐富,需求基本得到滿足,而美國(guó)僅有一款BCMA CAR-T療法。因此對(duì)于西達(dá)基奧侖賽成功獲FDA批準(zhǔn)上市,業(yè)內(nèi)存在樂(lè)觀預(yù)期。
在信達(dá)生物PD-1出海受阻的背景下,西達(dá)基奧侖賽成功登陸美國(guó)市場(chǎng),也為國(guó)內(nèi)醫(yī)藥從業(yè)者和投資人帶來(lái)巨大信心。受此消息影響,傳奇生物股價(jià)盤后大漲12%,截至收盤報(bào)39.59美元,市值達(dá)到68億美元。
據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),截至目前有16款中國(guó)新藥力求進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng),其中8款上市申請(qǐng)獲得FDA的受理。除信達(dá)生物、百濟(jì)神州、君實(shí)生物、康方生物4款PD-1以及外傳奇生物在內(nèi)的細(xì)胞療法西達(dá)基奧侖賽外,還有和黃醫(yī)藥的索凡替尼、億帆醫(yī)藥的F-627、騰盛博藥新冠中和抗體安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法等創(chuàng)新藥,其探索都值得尊敬,無(wú)論結(jié)果如何,都將為本土醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)邁向高質(zhì)量發(fā)展階段積累寶貴經(jīng)驗(yàn)。
中美細(xì)胞治療賽道“龍爭(zhēng)虎戰(zhàn)”
作為目前最具創(chuàng)新性的基因療法之一,CAR-T細(xì)胞免疫療法近年來(lái)一直備受業(yè)界關(guān)注。該療法主要用于治療血液癌癥,將患者的T細(xì)胞提取并修飾為CAR-T細(xì)胞,以精確地攻擊癌細(xì)胞。隨著CAR-T熱度上升,越來(lái)越多的企業(yè)開始進(jìn)入賽道,無(wú)論是跨國(guó)藥企還是本土藥企,圍繞這一領(lǐng)域的研發(fā)熱情只增不減。
截至2021年4月16日,全球共有2073種活性細(xì)胞治療藥物研發(fā)管線,比2020年同期增加了572種,增長(zhǎng)率為38%。在不同類型的細(xì)胞治療中,CAR-T繼續(xù)占據(jù)主導(dǎo)地位,增加了299種CAR-T新藥物,比2020年同期增加了35%。大多數(shù)CAR-T療法(80%)處于臨床前和臨床Ⅰ期階段。此外,TCR-T細(xì)胞療法增加了80種新藥,其次是NK/NK-T細(xì)胞療法,增加了67種。
據(jù)統(tǒng)計(jì),2020年國(guó)內(nèi)已有355個(gè)正在進(jìn)行的CAR-T臨床試驗(yàn),復(fù)星凱特的Yescarta成為中國(guó)首款CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。在適應(yīng)癥的選擇上,我國(guó)項(xiàng)目主要以血液瘤適應(yīng)癥為主,靶點(diǎn)主要集中于CD19和BCMA;實(shí)體瘤靶點(diǎn)主要包括GPC3和Claudin18.2。
截至目前,加上傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽,美國(guó)FDA已批準(zhǔn)上市6款CAR-T細(xì)胞療法。分別是:諾華的Kymriah,Kite的Yescarta、Tecartus,Juno的Breyanzi,以及百時(shí)美施貴寶(BMS)和Bluebird Bio的Abecma。
FDA此前批準(zhǔn)上市的CAR-T療法
國(guó)內(nèi)也已有兩款CAR-T療法上市:一是2021年國(guó)家醫(yī)保藥品目錄調(diào)整通過(guò)初步形式審查申報(bào)、但最終未進(jìn)入談判的阿基侖賽注射液,另一個(gè)是國(guó)內(nèi)第二款獲批上市、國(guó)內(nèi)首款1類生物制品瑞基侖賽注射液。
除了要面對(duì)競(jìng)爭(zhēng)日益激烈的賽道,CAR-T研發(fā)者還要考慮定價(jià)問(wèn)題。西達(dá)基奧侖賽作為全球第二款獲批上市的靶向BCMA的CAR-T療法,其上市之后最直接的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手是BMS的Abecma,據(jù)了解,傳奇生物的BCMA CAR-T定價(jià)為46.5萬(wàn)美元;BMS的BCMA CAR-T定價(jià)為41.95萬(wàn)美元。
先發(fā)就是優(yōu)勢(shì),最早上市的Kymriah在2021年銷售額達(dá)到5.87億美元,同比增長(zhǎng)24%;第二個(gè)獲批上市的Yescarta,2021年的銷售額為6.9億美元,同比增加23%;而2021年剛上市的Breyanzi和Abecma上半年銷售收入僅分別達(dá)到0.87億美元和1.7億美元。
值得注意的是,西達(dá)基奧侖賽是傳奇生物即將商業(yè)化的第一款產(chǎn)品。在2月18日傳奇生物公告的業(yè)績(jī)中,公司銷售和營(yíng)銷費(fèi)用約為9530萬(wàn)~1.062億美元,這主要是由于西達(dá)基奧侖賽的商業(yè)準(zhǔn)備活動(dòng)相關(guān)的成本增加。這意味著傳奇生物已做好西達(dá)基奧侖賽的銷售準(zhǔn)備,但其能否不負(fù)眾望,做好首款產(chǎn)品的商業(yè)化,都要留給時(shí)間作答。
創(chuàng)新風(fēng)險(xiǎn)高 競(jìng)爭(zhēng)“四郊多壘”
雖然傳奇生物憑借西達(dá)基奧侖賽在美國(guó)上市申請(qǐng)獲FDA批準(zhǔn),實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)細(xì)胞治療藥物“零的突破”,但創(chuàng)新本身蘊(yùn)含著較大的風(fēng)險(xiǎn),一方面是品種研發(fā)和審批存在不確定性;另一方面是競(jìng)爭(zhēng)加劇,在當(dāng)前的CAR-T研發(fā)熱潮中,大量藥企在布局,幾年后競(jìng)爭(zhēng)會(huì)非常激烈。
2月15日,金斯瑞發(fā)布公告稱,子公司傳奇生物在11日收到美國(guó)FDA的郵件通知,暫停了旗下一款CAR-T產(chǎn)品的Ⅰ期臨床試驗(yàn)。該產(chǎn)品是一款針對(duì)惡性CD4+T細(xì)胞的CAR-T療法,將用來(lái)治療復(fù)發(fā)或難治性T細(xì)胞淋巴瘤的成人患者。這是傳奇生物第二款出海的CAR-T產(chǎn)品。
據(jù)了解,除了西達(dá)基奧侖賽外,傳奇生物研發(fā)進(jìn)展最快的一款產(chǎn)品就是LB1901,目前在國(guó)內(nèi)和美國(guó)均已推進(jìn)至臨床Ⅰ期階段。這是一款CD4的CAR-T產(chǎn)品,目前全球范圍內(nèi)的主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手是美國(guó)基因治療公司iCell。早在2020年12月,傳奇生物便已經(jīng)拿到了FDA授權(quán)開展有關(guān)LB1901新藥臨床的批文,但直到2021年9月,這項(xiàng)Ⅰ期臨床才正式啟動(dòng)。
公告顯示,截至目前已經(jīng)有一名患者在該項(xiàng)臨床試驗(yàn)中接受了注射,但出現(xiàn)了外周血CD4+ T細(xì)胞計(jì)數(shù)低的情況,傳奇生物依照試驗(yàn)方案已經(jīng)暫停了該臨床試驗(yàn)并通知了FDA。該名患者未發(fā)生藥物相關(guān)嚴(yán)重不良事件(SAEs),目前正在按照試驗(yàn)方案進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
眾所周知,新藥研發(fā)是一場(chǎng)九死一生的冒險(xiǎn),在早期臨床階段出現(xiàn)問(wèn)題更是常事。但CAR-T賽道上依然擁擠,目前國(guó)內(nèi)布局CAR-T細(xì)胞療法的公司或者機(jī)構(gòu)非常多,其中布局產(chǎn)品數(shù)量靠前的有傳奇生物、西比曼生物、科濟(jì)藥業(yè)、亙喜生物等。
國(guó)內(nèi)企業(yè)CAR-T療法布局
值得注意的是,在治療領(lǐng)域上,CAR-T療法的適應(yīng)癥集中在血液腫瘤(主要為白血病、淋巴瘤與骨髓瘤等),但血液腫瘤在全部人體惡性腫瘤中只占約10%,其余90%都是實(shí)體瘤,比如肺癌、肝癌、乳腺癌等。若CAR-T能在實(shí)體瘤方面有所突破,其商業(yè)價(jià)值會(huì)進(jìn)一步提升。因此,不少公司致力于差異化布局,比如深耕實(shí)體瘤領(lǐng)域。
除了常規(guī)的CAR-T療法,TCR-T療法因在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域具備獨(dú)特優(yōu)勢(shì),已成為研發(fā)熱點(diǎn)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),目前國(guó)內(nèi)外處于臨床以上階段的藥物有53個(gè),大部分處于Ⅰ/Ⅱ期和臨床前的早期階段,適應(yīng)癥包括轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌、多發(fā)性骨髓瘤、軟組織肉瘤、頭頸癌、黑色素瘤、脂肪肉瘤、宮頸癌等。
Immunocore公司日前宣布,美國(guó)FDA已批準(zhǔn)其創(chuàng)新療法Kimmtrak上市,這是FDA批準(zhǔn)的首款治療不可切除或轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤的療法,也是首款獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)的T細(xì)胞受體(TCR)療法。
作為擁有首個(gè)上市CAR-T細(xì)胞療法的公司,諾華在TCR-T細(xì)胞療法上的投入也不少。除了多輪投資TScan外,諾華還與TScan在2020年4月達(dá)成了數(shù)億美元的合作,以開發(fā)多達(dá)靶向3個(gè)新靶點(diǎn)的TCR-T細(xì)胞療法。
國(guó)內(nèi)企業(yè)如香雪精準(zhǔn),則以細(xì)胞免疫治療為切入點(diǎn),致力于研發(fā)具有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的針對(duì)腫瘤的特異性T細(xì)胞過(guò)繼免疫治療的新方法。當(dāng)前已建立了從TCR-T 產(chǎn)品研發(fā)、制備、質(zhì)控、產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化到臨床轉(zhuǎn)化的全覆蓋的研發(fā)平臺(tái),有覆蓋絕大部分群體基因型的產(chǎn)品管線。其開發(fā)的抗原特異性高親和性T細(xì)胞受體轉(zhuǎn)導(dǎo)的自體T細(xì)胞療法(TAEST),第一款產(chǎn)品TAEST16001注射液已獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)進(jìn)入新藥臨床試驗(yàn),是中國(guó)首個(gè)進(jìn)入注冊(cè)制臨床試驗(yàn)的TCR-T細(xì)胞藥品。
總的來(lái)看,CAR-T賽道已是非常擁擠,未來(lái)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)也會(huì)更加激烈,未來(lái)商業(yè)化能力對(duì)很多公司是一種考驗(yàn)。