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臨床試驗數(shù)量逐年增加 中醫(yī)藥國際化進(jìn)程加快

發(fā)布日期:2022-11-25   來源:醫(yī)藥網(wǎng)   瀏覽次數(shù):0
核心提示:醫(yī)藥創(chuàng)新能力是國家綜合實力的重要組成部分和不可或缺的強(qiáng)國要素。中醫(yī)藥深度參與抗擊新冠肺炎疫情全過程,在全球抗疫中展現(xiàn)出獨

醫(yī)藥創(chuàng)新能力是國家綜合實力的重要組成部分和不可或缺的強(qiáng)國要素。中醫(yī)藥深度參與抗擊新冠肺炎疫情全過程,在全球抗疫中展現(xiàn)出獨特價值與貢獻(xiàn)。過去40年里,隨著臨床流行病學(xué)、循證醫(yī)學(xué)等學(xué)科的引入,我國中藥臨床研究質(zhì)量和水平顯著提升,許多高質(zhì)量和高水平的中醫(yī)藥臨床研究(包括以注冊為目的的新藥臨床試驗)相繼開展,一批中藥成功在國內(nèi)外注冊上市,促進(jìn)了中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展,以及中醫(yī)藥的國際化進(jìn)程。
 
  中醫(yī)藥“出海”步伐加快
 
  根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計,中醫(yī)已在澳大利亞、加拿大、奧地利、新加坡、越南等29個國家和地區(qū)以政府立法形式得到承認(rèn),已有18個國家和地區(qū)將中醫(yī)藥納入醫(yī)療保險,許多中藥品種先后在歐盟、俄羅斯、新加坡、古巴、越南等國家和地區(qū)注冊,涉足國際市場的中藥企業(yè)逐步增多。
 
  歐盟于2004年頒布了其現(xiàn)行的傳統(tǒng)草藥藥品(THMP)2004/24/EC法令,針對具有長期傳統(tǒng)應(yīng)用但缺乏現(xiàn)代研究證據(jù)的THMP實行簡化注冊,減免了產(chǎn)品通用技術(shù)文件(CTD)申報資料中的“非臨床”與“臨床”研究部分,只需采用文獻(xiàn)、專家證據(jù)和安全性綜述與報告,證明產(chǎn)品具有充分的傳統(tǒng)應(yīng)用及安全性即可注冊上市,大大降低了注冊難度。該項法令使包括中藥復(fù)方產(chǎn)品在內(nèi)的THMP獲得歐盟藥品市場準(zhǔn)入機(jī)會。目前,已有成都地奧制藥的地奧心血康膠囊、天士力的丹參膠囊、同仁堂的愈風(fēng)寧心片、香雪劍橋的板藍(lán)根顆粒等品種獲準(zhǔn)在歐盟注冊上市。
 
  中藥可以以“傳統(tǒng)申請”的途徑在加拿大申請?zhí)烊凰幤纷?。這一申請途徑的前提是品種的組方、制備過程和適應(yīng)癥必須具備50年以上的應(yīng)用時間。在申報文件準(zhǔn)備上,對品種療效方面的申報資料要求相對靈活,但十分關(guān)注品種的安全性和質(zhì)量。2008年7月,天士力的復(fù)方丹參滴丸和柴胡滴丸作為傳統(tǒng)藥的申請通過了加拿大衛(wèi)生部的全部評審程序。2016年和黃藥業(yè)的膽寧片獲得加拿大衛(wèi)生部天然藥品和非處方藥局的上市許可證。除此之外,香雪制藥的橘紅痰咳液、抗病毒口服液分別于2012年和2016年獲加拿大注冊批件。
 
  奇星藥業(yè)生產(chǎn)的“華佗再造丸”是我國保密品種之一,已進(jìn)入俄羅斯、加拿大、澳大利亞、越南等27個國家和地區(qū),還進(jìn)入了越南的醫(yī)保目錄和俄羅斯的基藥目錄,并于2010年取得俄羅斯藥品永久注冊證書。2012年5月,奇星藥業(yè)與白俄羅斯國家心臟病學(xué)科學(xué)實踐中心簽訂華佗再造丸治療腦卒中恢復(fù)期循證醫(yī)學(xué)臨床研究協(xié)議,聯(lián)合啟動“華佗再造丸”循證醫(yī)學(xué)臨床研究。
 
  2005年,北大維信的血脂康作為處方藥在新加坡注冊成功;2006年血脂康臨床研究結(jié)果在挪威發(fā)表;2011年,血脂康臨床研究成果進(jìn)入《歐洲血脂管理指南》。
 
  康萊特注射液自2001年起在俄羅斯進(jìn)行臨床試驗,2003年獲得俄羅斯衛(wèi)生部頒發(fā)的藥品注冊證書,2005年在俄羅斯上市。
 
  以嶺藥業(yè)的連花清瘟膠囊在巴西、印度尼西亞、加拿大、泰國、新加坡、菲律賓、俄羅斯等20余個國家和地區(qū)以“中成藥”“藥品”“植物藥”“天然健康產(chǎn)品”“食品補(bǔ)充劑”“現(xiàn)代植物藥”“天然藥物”等身份注冊,并獲得上市許可。
 
  香雪制藥的橘紅痰咳液于2013年獲肯尼亞注冊批件,小兒化食口服液于2017年獲新加坡健康科學(xué)局上市許可。
 
  與其他國家和地區(qū)有很大不同的是,根據(jù)2004年美國食品藥品管理局(FDA)頒布的《植物藥產(chǎn)品指南》,目前中藥如果想以藥品的身份在美國上市,只能通過新藥申請(NDA)路徑獲批上市。近年來約有10個品種向美國FDA遞交了新藥臨床試驗申請(IND)。其中,天士力的復(fù)方丹參滴丸、杏靈科技的杏靈顆粒以及和記黃埔的HMPL-004等3種中藥制劑獲準(zhǔn)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗階段。
 
  中藥國際多中心臨床研究進(jìn)展
 
  近年來,中藥國際多中心研究呈現(xiàn)逐年增長態(tài)勢,但總數(shù)還是不多。以“Chinese herbal medicine”為關(guān)鍵詞在美國臨床試驗注冊中心平臺進(jìn)行檢索,共發(fā)現(xiàn)212個在歐美開展的中藥臨床試驗項目(截至2022年4月12日)。其中,156個臨床試驗項目來自東亞,22項來自北美,其余來自東南亞、歐洲等地??上У氖牵@些項目大多在某一個國家開展研究,很難見到真正意義上的國際多中心臨床試驗。另外,從研究狀態(tài)看,67項研究已正常結(jié)束(31.60%),39項研究正在招募參與者(18.40%),24項研究尚未開始招募參與者(11.32%),3項研究正在進(jìn)行中(1.42%),其余研究因各種原因提前停止。從試驗階段看,86項研究(40.57%)為Ⅱ期臨床試驗,34項研究(16.04%)為Ⅲ期臨床試驗,21項研究(9.91%)為Ⅰ期臨床試驗,其余為Ⅳ期臨床試驗或早期的探索性試驗等。
 
  公開發(fā)表的中藥多中心臨床試驗SCI文獻(xiàn)數(shù)量同樣呈現(xiàn)逐年增長態(tài)勢,主要集中在近10年,近兩年受新冠肺炎疫情影響下降較明顯。以“herbal medicine AND Randomized control AND multicenter”在NewPubmed文獻(xiàn)分析系統(tǒng)上進(jìn)行檢索,共得到326篇文獻(xiàn)(截至2022年4月12日)。其中,1989—2000年為4篇,占比1.2%;2001—2010年為47篇,占比14.4%;2011—2022年4月12日275篇,占比84.4%。2020年發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)量最多,達(dá)59篇,2021年下降為21篇,2022年前4個月僅6篇。我國是開展中藥多中心臨床試驗和發(fā)表相關(guān)SCI文獻(xiàn)最多的國家,共發(fā)表SCI文獻(xiàn)263篇,占比84.4%;其次分別為日本、美國、韓國、巴基斯坦等,分別占比5.2%、2.8%、2.5%、2.1%。中國北京、上海、廣州、天津、成都,日本東京、福岡、京都、千葉以及巴基斯坦卡拉奇分別是境內(nèi)外參與中藥多中心臨床試驗較多的城市。研究主要涉及腫瘤、心血管、呼吸、消化等系統(tǒng)疾病。
 
  海外開展的中藥多中心臨床試驗將近70%聚焦在經(jīng)典中藥方劑和中成藥上,其余30%則針對膳食補(bǔ)充劑和植物提取物等。如日本開展的五苓散治療舌痛、預(yù)防慢性硬膜下血腫復(fù)發(fā);大黃牡丹湯治療急性憩室炎;六君子湯治療宮頸癌或?qū)m體癌;大建中湯治療肝移植術(shù)后腸功能障礙、結(jié)腸癌、胰腺癌切除術(shù)后麻痹性腸梗阻;半夏瀉心湯治療結(jié)腸直腸癌;防風(fēng)通圣散治療肥胖型高血壓;金匱腎氣丸治療化療誘發(fā)的外周神經(jīng)?。ㄉ窠?jīng)毒性);吳茱萸湯治療頭痛等。此外,還有美國開展的五味丸加減治療食物過敏,以及韓國開展的棕櫚丸治療慢性腰痛,五積散、當(dāng)歸四逆湯治療手腳冷過敏等。
 
  中藥國際多中心臨床試驗展望
 
  中醫(yī)藥“人用經(jīng)驗”受到國際重點關(guān)注,有效利用好歷史“人用經(jīng)驗”是盤活中醫(yī)藥原創(chuàng)科技資源存量的重要途徑。近年來,圍繞傳統(tǒng)植物藥領(lǐng)域的監(jiān)管,一些國家和地區(qū)發(fā)布了針對人用經(jīng)驗的新藥研發(fā)政策法規(guī)。例如,2016年12月,美國FDA發(fā)布《Botanical Drug Development Guidance for Industry》,對植物藥上市前審批進(jìn)行指導(dǎo),要求在申報Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗時提供人用經(jīng)驗資料,以便對臨床前及臨床研究提出監(jiān)管要求;歐盟、日本、韓國等國家和地區(qū)圍繞傳統(tǒng)植物藥、漢方藥、古典醫(yī)書處方也有特殊的審評審批監(jiān)管政策。“人用經(jīng)驗”是基于中醫(yī)藥長期臨床實踐而形成的具有一定規(guī)律性、可重復(fù)的關(guān)于中醫(yī)藥診療經(jīng)驗的總結(jié),歷史的中藥人用經(jīng)驗主要載于古籍醫(yī)案,當(dāng)今的中藥成方應(yīng)用經(jīng)驗主要來源于醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑及名老中醫(yī)等專家經(jīng)驗方。不難看出,堅持以臨床價值為導(dǎo)向,構(gòu)建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗和臨床試驗“三結(jié)合”的中藥審評證據(jù)體系,將成為新時期中醫(yī)藥邁向高質(zhì)量、國際化發(fā)展的重要創(chuàng)新路徑。如何圍繞中藥連綿數(shù)千年的歷史“人用經(jīng)驗”,總結(jié)科學(xué)規(guī)律,挖掘科學(xué)價值,對于中藥的提質(zhì)增效,以及推動中藥國際化進(jìn)程都具有深遠(yuǎn)的戰(zhàn)略意義和重要的現(xiàn)實意義。
 
  開展高質(zhì)量多中心臨床試驗仍是中藥進(jìn)軍國際主流醫(yī)藥市場的必經(jīng)之路。與國際標(biāo)準(zhǔn)接軌,以高質(zhì)量臨床研究證據(jù)支撐的中藥產(chǎn)品可以走得更遠(yuǎn)。自《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)實施以來,我國新藥臨床試驗整體質(zhì)量有了顯著提升,但仍存在一些不足?!?ldquo;十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》中提到,支持國內(nèi)臨床研究機(jī)構(gòu)積極參與和組織國際多中心臨床研究,提升臨床研究國際化水平。因此,在遵循我國現(xiàn)行GCP及國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(ICH)GCP的大前提下,針對中藥多中心臨床試驗特點制定有針對性的質(zhì)量控制措施,對促進(jìn)我國中藥新藥研發(fā)、進(jìn)軍國際主流醫(yī)藥市場具有重要的戰(zhàn)略意義。
 
  進(jìn)一步創(chuàng)新既符合國際規(guī)范又符合中醫(yī)藥特色的臨床評價技術(shù)和方法十分重要。近年來,國際藥物臨床試驗的新技術(shù)和新方法逐漸應(yīng)用到中藥新藥臨床試驗中。如突破了長期以來臨床試驗設(shè)計與分析時通常選用頻率統(tǒng)計方法的適應(yīng)性設(shè)計;為了提高臨床試驗納入人群的準(zhǔn)確性,減少混雜因素等出現(xiàn)的富集策略;為了提高臨床試驗效率,縮短臨床試驗時間,降低臨床試驗成本,使用主方案等高效臨床試驗設(shè)計策略,以及籃式設(shè)計、傘式設(shè)計等。2019年,我國正式實施ICH《E17:多區(qū)域臨床試驗計劃與設(shè)計的一般原則》。尋找疾病的藥物治療當(dāng)中符合中藥作用特點的、能給患者帶來明顯臨床價值和受益的臨床定位,并針對這類研究目的和臨床定位尋找、研究、建立和制定科學(xué)的、具有共識的臨床療效評價工具和評價方法,將成為中藥新藥臨床評價方法學(xué)領(lǐng)域的重要研究方向。
 
  近年來,國家發(fā)布的有關(guān)法律法規(guī)中,都十分重視中藥特色臨床價值。什么是中藥特色臨床價值、如何科學(xué)地表達(dá)它,是事關(guān)中醫(yī)藥行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的“命門”問題之一。人口老齡化、慢性非傳染性疾病造成的健康問題,以及新冠肺炎等傳染病的威脅,都對中醫(yī)藥提出了新的需求。但是,與中醫(yī)藥受到熱捧形成對照的是,中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展速度近年來卻出現(xiàn)下滑態(tài)勢,其中一個重要原因就是其特色臨床價值一直未能被說清楚。其中,明確和表達(dá)臨床療效是重點,而不是闡明物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制。例如,屠呦呦因發(fā)現(xiàn)治療瘧疾的青蒿素而獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎,但青蒿素的作用機(jī)制還在研究中。當(dāng)然,臨床療效的科學(xué)證據(jù)可以是多種多樣的,中藥臨床價值的表達(dá)不應(yīng)該只是隨機(jī)對照試驗結(jié)果,還可以有更多的素材,如醫(yī)案、經(jīng)典著作、臨床經(jīng)驗記錄等。就連循證醫(yī)學(xué)掌門人Gordon Guyatt都曾說過,任何經(jīng)驗性的觀察都可以構(gòu)成潛在的證據(jù),無論其是否被系統(tǒng)收集。新的中藥新藥審評審批制度改革的焦點放在臨床試驗和人用經(jīng)驗再加上中醫(yī)理論闡釋的“三結(jié)合”上,就是要系統(tǒng)挖掘和科學(xué)評價指向同一研究結(jié)論的多元證據(jù)。
 
  近些年,國家對中醫(yī)藥的投入進(jìn)一步加大,在“一 帶 一 路”建設(shè)、中醫(yī)藥龍頭企業(yè)加速海外布局等因素推動下,中醫(yī)藥國際化迎來全方位、立體化、多層次的發(fā)展局面。雖面臨標(biāo)準(zhǔn)接軌、政策壁壘、知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)等諸多挑戰(zhàn),任重而道遠(yuǎn),但未來可期。
 
  (作者單位:中國中醫(yī)藥科技發(fā)展中心、中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所、天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院)
 
 
 
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