自武田制藥2003年硼替佐米獲批準(zhǔn)后，蛋白酶抑制劑（PI）已經(jīng)成為治療多發(fā)性骨髓瘤的核心用藥。目前武田制藥在美國和歐洲為ixazomib提出申請(qǐng)，讓ixazomib離上市又更近一步，該藥可能成為此類藥物中的第一種口服制劑。
雖然武田制藥希望能在2017年5月硼替佐米專利到期前大力推進(jìn)ixazomib替代硼替佐米（Velcade）的進(jìn)程，以確保其在MM（多發(fā)性骨髓瘤）市場(chǎng)中的地位，但為了讓醫(yī)生接受這種新的口服用藥選擇還需要更多數(shù)據(jù)，尤其是一線試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持。
多發(fā)性骨髓瘤
多發(fā)性骨髓瘤是第三大常見血液腫瘤，每年全球確診新發(fā)患者約114,000例。雖然治療取得一定進(jìn)展，但初次診斷后的五年生存率仍僅為44%?；顒?dòng)性MM患者中，由于年齡或共患病等原因不適用干細(xì)胞移植而依賴藥物治療的比例約占70%。
對(duì)不可接受移植的患者，當(dāng)前常用一線治療方案包括武田制藥的硼替佐米，新基（Celgene）公司的來那度胺（Revlimid）和沙利度胺，以及地塞米松或美法侖/強(qiáng)的松。硼替佐米和來那度胺都可用于治療復(fù)發(fā)性/難治型MM患者，而卡非佐米則多被用于挽救治療。
Ixazomib治療復(fù)發(fā)性MM
Ixazomib新藥申請(qǐng)（NDA）于2015年7月提交，基于III期TOURMALINE-MM1臨床試驗(yàn)，該實(shí)驗(yàn)針對(duì)復(fù)發(fā)性/難治型患者，接受過一種到三種既往治療。試驗(yàn)面向722例患者，比較每周給ixazomib4 mg加來那度胺加地塞米松與安慰劑加來那度胺加地塞米松治療的安全性和療效。首個(gè)預(yù)定中期分析時(shí)到達(dá)無進(jìn)展生存期（PFS）的主要終點(diǎn)，但完整臨床數(shù)據(jù)尚未公開。同時(shí)將對(duì)ixazomib的長期治療結(jié)果進(jìn)行評(píng)估。
復(fù)發(fā)性/難治型MM I期試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)表明，ixazomib對(duì)患者可起到一定療效，這些患者平均對(duì)四種治療耐受，其中包括硼替佐米和來那度胺。55例反應(yīng)可評(píng)估患者中部分緩解比例達(dá)15%。此外，實(shí)現(xiàn)疾病穩(wěn)定及以上療效的整體比例為76%。但入組患者中88%報(bào)告發(fā)生與ixazomib相關(guān)的不良事件，其中12%的患者發(fā)生1/2級(jí)藥物相關(guān)周圍神經(jīng)病變。一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)性/難治型MM的II期臨床研究中，對(duì)33例患者進(jìn)行單藥研究。整個(gè)實(shí)驗(yàn)中患者可同時(shí)服用或不服用地塞米松，報(bào)告部分緩解及以上療效的占34%，服用或不服用地塞米松的患者中，分別有1例完全緩解，1例符合嚴(yán)格完全緩解。此外，無事件生存期為11.5個(gè)月，6個(gè)月整體存活率為93%。報(bào)告3級(jí)或4級(jí)藥物相關(guān)不良事件的患者分別占59%和19%，研究中無患者死亡。發(fā)生1級(jí)或2級(jí)周圍神經(jīng)病變的患者分別為8例和5例。
未來多發(fā)性骨髓瘤一線治療展望
武田制藥也在開展MM一線治療臨床試驗(yàn)，并于2013年5月啟動(dòng)III期TOURMALINE-MM2試驗(yàn)。該試驗(yàn)評(píng)估ixazomib加來那度胺和地塞米松對(duì)不能接受移植患者的治療，主要終點(diǎn)為PFS。Ixazomib、來那度胺和地塞米松三藥聯(lián)用治療新確診MM已經(jīng)取得了令人欣喜的臨床I/II期結(jié)果，整體緩解率達(dá)90%，完全緩解率達(dá)23%；所有患者療效均達(dá)到部分緩解及以上。入組試驗(yàn)的65例患者中，23%發(fā)生周圍神經(jīng)病變，嚴(yán)重程度多為1級(jí)。皮疹是最常見的3/4級(jí)不良事件（18%）。
維持用藥方面的早期數(shù)據(jù)同樣鼓舞人心。一項(xiàng)II期試驗(yàn)評(píng)估了ixazomib維持治療對(duì)新確診MM受試者的療效，這些患者已接受為期12周ixazomib、來那度胺和地塞米松三聯(lián)誘導(dǎo)治療。共21例患者完成誘導(dǎo)階段用藥并繼續(xù)接受維持治療。實(shí)現(xiàn)完全緩解（CR）和良好至局部緩解（VGPR）的比例分別為52%和71%。48%患者在維持治療期間有進(jìn)一步緩解，25-34個(gè)月隨訪后所有ixazomib治療患者均存活。TOURMALINE-MM3階段III期試驗(yàn)基于I期和II期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì)2014年8月起新診斷且接受誘導(dǎo)治療和自體干細(xì)胞移植的患者進(jìn)行ixazomib維持治療，該試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。
多發(fā)性骨髓瘤市場(chǎng)
由于武田制藥硼替佐米進(jìn)入市場(chǎng)最早，醫(yī)生熟悉程度高，因此在不斷增長的多發(fā)性骨髓瘤市場(chǎng)中仍將保持有利的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)地位，但出現(xiàn)多種新藥參與一線治療用藥競(jìng)爭(zhēng)。此外，硼替佐米在美國市場(chǎng)的專利將于2017年5月到期，將對(duì)該產(chǎn)品分類前景帶來實(shí)質(zhì)性改變，武田制藥正力爭(zhēng)ixazomib批準(zhǔn)及潛在的差異化口服給藥來維持其在市場(chǎng)上的優(yōu)勢(shì)地位。
基于VISTA III期臨床試驗(yàn)結(jié)果，批準(zhǔn)硼替佐米用于治療多發(fā)性骨髓瘤一線用藥，該試驗(yàn)對(duì)ixazomib聯(lián)合美法侖和潑尼松給藥進(jìn)行評(píng)估。硼替佐米組中35%患者實(shí)現(xiàn)完全緩解。5年隨訪數(shù)據(jù)顯示，中位總生存期為56.4個(gè)月。
2015年2月來那度胺和地塞米松聯(lián)合給藥被批準(zhǔn)用于治療所有類型多發(fā)性骨髓瘤一線用藥。該批準(zhǔn)基于多項(xiàng)III期臨床研究結(jié)果，其中包括MM-020試驗(yàn)，該試驗(yàn)中評(píng)估的不適用移植患者的PFS和總存活期分別為25.5個(gè)月和58.9個(gè)月。
此外，Amgen公司的卡非佐米自2012年作為多發(fā)性骨髓瘤三線用藥在美國上市后表現(xiàn)突出。最近證據(jù)顯示卡非佐米對(duì)PFS的改善是硼替佐米的2倍，對(duì)后者造成的競(jìng)爭(zhēng)值得市場(chǎng)關(guān)注。此外，Amgen計(jì)劃2016年?duì)幦U(kuò)大美國標(biāo)簽適應(yīng)癥，以包括多發(fā)性骨髓瘤一線用藥。
如果ixazomib與這三種競(jìng)爭(zhēng)藥物相比表現(xiàn)出顯著改善，包括低周圍神經(jīng)病變發(fā)生率和高腫瘤/血液比，則預(yù)計(jì)將有著良好的市場(chǎng)前景。對(duì)硼替佐米耐受的MM患者也可轉(zhuǎn)而服用該藥物。ixazomib的主要競(jìng)爭(zhēng)點(diǎn)在于其口服低劑量給藥模式，長期給藥可最大程度維持患者生活質(zhì)量。
據(jù)分析師當(dāng)前共識(shí)，對(duì)ixazomib的預(yù)計(jì)銷量從2016年2.04億美元增加到2020年17億美元。硼替佐米當(dāng)前全球銷量為30.7億美元，其估計(jì)值從2020年20億美元降低到12.5億美元。武田制藥將進(jìn)一步從臨床療效和用藥方便程度入手，深化對(duì)ixazomib的接受程度，擴(kuò)展其在其他類型骨髓瘤市場(chǎng)上的地位。此外，ixazomib還將應(yīng)對(duì)卡非佐米的競(jìng)爭(zhēng)，以及2017年5月硼替佐米美國專利過期后同類藥物進(jìn)入市場(chǎng)可能對(duì)其增長帶來的限制。
總結(jié)
基于今年早些時(shí)候發(fā)布的III期臨床數(shù)據(jù)，ixazomib近日向美國和歐洲遞交申請(qǐng)，該藥可能在當(dāng)前可用蛋白酶抑制劑市場(chǎng)中占據(jù)競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，成為此類藥物中首個(gè)獲準(zhǔn)治療多發(fā)性骨髓瘤的口服制劑。第二代蛋白酶抑制劑有望為全口服聯(lián)合給藥方案提供合適藥物，讓患者用藥更方便，有針對(duì)性解決靜脈和皮下給藥困難人群的用藥問題，但仍然需要進(jìn)一步臨床證據(jù)的支持。
來源：搜狐健康
雖然武田制藥希望能在2017年5月硼替佐米專利到期前大力推進(jìn)ixazomib替代硼替佐米（Velcade）的進(jìn)程，以確保其在MM（多發(fā)性骨髓瘤）市場(chǎng)中的地位，但為了讓醫(yī)生接受這種新的口服用藥選擇還需要更多數(shù)據(jù)，尤其是一線試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持。
多發(fā)性骨髓瘤
多發(fā)性骨髓瘤是第三大常見血液腫瘤，每年全球確診新發(fā)患者約114,000例。雖然治療取得一定進(jìn)展，但初次診斷后的五年生存率仍僅為44%?；顒?dòng)性MM患者中，由于年齡或共患病等原因不適用干細(xì)胞移植而依賴藥物治療的比例約占70%。
對(duì)不可接受移植的患者，當(dāng)前常用一線治療方案包括武田制藥的硼替佐米，新基（Celgene）公司的來那度胺（Revlimid）和沙利度胺，以及地塞米松或美法侖/強(qiáng)的松。硼替佐米和來那度胺都可用于治療復(fù)發(fā)性/難治型MM患者，而卡非佐米則多被用于挽救治療。
Ixazomib治療復(fù)發(fā)性MM
Ixazomib新藥申請(qǐng)（NDA）于2015年7月提交，基于III期TOURMALINE-MM1臨床試驗(yàn)，該實(shí)驗(yàn)針對(duì)復(fù)發(fā)性/難治型患者，接受過一種到三種既往治療。試驗(yàn)面向722例患者，比較每周給ixazomib4 mg加來那度胺加地塞米松與安慰劑加來那度胺加地塞米松治療的安全性和療效。首個(gè)預(yù)定中期分析時(shí)到達(dá)無進(jìn)展生存期（PFS）的主要終點(diǎn)，但完整臨床數(shù)據(jù)尚未公開。同時(shí)將對(duì)ixazomib的長期治療結(jié)果進(jìn)行評(píng)估。
復(fù)發(fā)性/難治型MM I期試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)表明，ixazomib對(duì)患者可起到一定療效，這些患者平均對(duì)四種治療耐受，其中包括硼替佐米和來那度胺。55例反應(yīng)可評(píng)估患者中部分緩解比例達(dá)15%。此外，實(shí)現(xiàn)疾病穩(wěn)定及以上療效的整體比例為76%。但入組患者中88%報(bào)告發(fā)生與ixazomib相關(guān)的不良事件，其中12%的患者發(fā)生1/2級(jí)藥物相關(guān)周圍神經(jīng)病變。一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)性/難治型MM的II期臨床研究中，對(duì)33例患者進(jìn)行單藥研究。整個(gè)實(shí)驗(yàn)中患者可同時(shí)服用或不服用地塞米松，報(bào)告部分緩解及以上療效的占34%，服用或不服用地塞米松的患者中，分別有1例完全緩解，1例符合嚴(yán)格完全緩解。此外，無事件生存期為11.5個(gè)月，6個(gè)月整體存活率為93%。報(bào)告3級(jí)或4級(jí)藥物相關(guān)不良事件的患者分別占59%和19%，研究中無患者死亡。發(fā)生1級(jí)或2級(jí)周圍神經(jīng)病變的患者分別為8例和5例。
未來多發(fā)性骨髓瘤一線治療展望
武田制藥也在開展MM一線治療臨床試驗(yàn)，并于2013年5月啟動(dòng)III期TOURMALINE-MM2試驗(yàn)。該試驗(yàn)評(píng)估ixazomib加來那度胺和地塞米松對(duì)不能接受移植患者的治療，主要終點(diǎn)為PFS。Ixazomib、來那度胺和地塞米松三藥聯(lián)用治療新確診MM已經(jīng)取得了令人欣喜的臨床I/II期結(jié)果，整體緩解率達(dá)90%，完全緩解率達(dá)23%；所有患者療效均達(dá)到部分緩解及以上。入組試驗(yàn)的65例患者中，23%發(fā)生周圍神經(jīng)病變，嚴(yán)重程度多為1級(jí)。皮疹是最常見的3/4級(jí)不良事件（18%）。
維持用藥方面的早期數(shù)據(jù)同樣鼓舞人心。一項(xiàng)II期試驗(yàn)評(píng)估了ixazomib維持治療對(duì)新確診MM受試者的療效，這些患者已接受為期12周ixazomib、來那度胺和地塞米松三聯(lián)誘導(dǎo)治療。共21例患者完成誘導(dǎo)階段用藥并繼續(xù)接受維持治療。實(shí)現(xiàn)完全緩解（CR）和良好至局部緩解（VGPR）的比例分別為52%和71%。48%患者在維持治療期間有進(jìn)一步緩解，25-34個(gè)月隨訪后所有ixazomib治療患者均存活。TOURMALINE-MM3階段III期試驗(yàn)基于I期和II期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì)2014年8月起新診斷且接受誘導(dǎo)治療和自體干細(xì)胞移植的患者進(jìn)行ixazomib維持治療，該試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。
多發(fā)性骨髓瘤市場(chǎng)
由于武田制藥硼替佐米進(jìn)入市場(chǎng)最早，醫(yī)生熟悉程度高，因此在不斷增長的多發(fā)性骨髓瘤市場(chǎng)中仍將保持有利的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)地位，但出現(xiàn)多種新藥參與一線治療用藥競(jìng)爭(zhēng)。此外，硼替佐米在美國市場(chǎng)的專利將于2017年5月到期，將對(duì)該產(chǎn)品分類前景帶來實(shí)質(zhì)性改變，武田制藥正力爭(zhēng)ixazomib批準(zhǔn)及潛在的差異化口服給藥來維持其在市場(chǎng)上的優(yōu)勢(shì)地位。
基于VISTA III期臨床試驗(yàn)結(jié)果，批準(zhǔn)硼替佐米用于治療多發(fā)性骨髓瘤一線用藥，該試驗(yàn)對(duì)ixazomib聯(lián)合美法侖和潑尼松給藥進(jìn)行評(píng)估。硼替佐米組中35%患者實(shí)現(xiàn)完全緩解。5年隨訪數(shù)據(jù)顯示，中位總生存期為56.4個(gè)月。
2015年2月來那度胺和地塞米松聯(lián)合給藥被批準(zhǔn)用于治療所有類型多發(fā)性骨髓瘤一線用藥。該批準(zhǔn)基于多項(xiàng)III期臨床研究結(jié)果，其中包括MM-020試驗(yàn)，該試驗(yàn)中評(píng)估的不適用移植患者的PFS和總存活期分別為25.5個(gè)月和58.9個(gè)月。
此外，Amgen公司的卡非佐米自2012年作為多發(fā)性骨髓瘤三線用藥在美國上市后表現(xiàn)突出。最近證據(jù)顯示卡非佐米對(duì)PFS的改善是硼替佐米的2倍，對(duì)后者造成的競(jìng)爭(zhēng)值得市場(chǎng)關(guān)注。此外，Amgen計(jì)劃2016年?duì)幦U(kuò)大美國標(biāo)簽適應(yīng)癥，以包括多發(fā)性骨髓瘤一線用藥。
如果ixazomib與這三種競(jìng)爭(zhēng)藥物相比表現(xiàn)出顯著改善，包括低周圍神經(jīng)病變發(fā)生率和高腫瘤/血液比，則預(yù)計(jì)將有著良好的市場(chǎng)前景。對(duì)硼替佐米耐受的MM患者也可轉(zhuǎn)而服用該藥物。ixazomib的主要競(jìng)爭(zhēng)點(diǎn)在于其口服低劑量給藥模式，長期給藥可最大程度維持患者生活質(zhì)量。
據(jù)分析師當(dāng)前共識(shí)，對(duì)ixazomib的預(yù)計(jì)銷量從2016年2.04億美元增加到2020年17億美元。硼替佐米當(dāng)前全球銷量為30.7億美元，其估計(jì)值從2020年20億美元降低到12.5億美元。武田制藥將進(jìn)一步從臨床療效和用藥方便程度入手，深化對(duì)ixazomib的接受程度，擴(kuò)展其在其他類型骨髓瘤市場(chǎng)上的地位。此外，ixazomib還將應(yīng)對(duì)卡非佐米的競(jìng)爭(zhēng)，以及2017年5月硼替佐米美國專利過期后同類藥物進(jìn)入市場(chǎng)可能對(duì)其增長帶來的限制。
總結(jié)
基于今年早些時(shí)候發(fā)布的III期臨床數(shù)據(jù)，ixazomib近日向美國和歐洲遞交申請(qǐng)，該藥可能在當(dāng)前可用蛋白酶抑制劑市場(chǎng)中占據(jù)競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，成為此類藥物中首個(gè)獲準(zhǔn)治療多發(fā)性骨髓瘤的口服制劑。第二代蛋白酶抑制劑有望為全口服聯(lián)合給藥方案提供合適藥物，讓患者用藥更方便，有針對(duì)性解決靜脈和皮下給藥困難人群的用藥問題，但仍然需要進(jìn)一步臨床證據(jù)的支持。
來源：搜狐健康
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