中國(guó)醫(yī)藥化工網(wǎng)10月22日訊 頭孢曲松（ceftriaxone）屬于第三代頭孢菌素類抗生素藥物，以廣譜、高效和耐酶而聞名。其臨床應(yīng)用廣泛，可多用于多種敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路、膽道感染，以及腹腔感染、盆腔感染、皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、敗血癥、腦膜炎等及手術(shù)期感染的預(yù)防等。頭孢類藥物的說(shuō)明書(shū)中沒(méi)有用藥前做皮內(nèi)注射試驗(yàn)（皮膚測(cè)試，簡(jiǎn)稱皮試）的要求，然而2013年頭孢曲松對(duì)其說(shuō)明書(shū)進(jìn)行了修訂，增加了皮試的要求，但并不是因?yàn)轭^孢曲松的過(guò)敏反應(yīng)大大超過(guò)了同類頭孢菌素。由此帶來(lái)疑問(wèn)：為何所有三代頭孢藥物中單獨(dú)要求頭孢曲松在說(shuō)明書(shū)中增加一項(xiàng)皮膚測(cè)試？更為有趣的是，今年7月，最新版頭孢曲松（羅氏芬）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中，已取消使用前需做皮試的要求。如今最新版說(shuō)明書(shū)中僅要求：對(duì)于有過(guò)敏史特別是對(duì)藥物過(guò)敏史的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品，有青霉素過(guò)敏性休克者不宜用頭孢菌素類藥物。
迄今為止，頭孢曲松的皮試要求從無(wú)到有，最后又從有到無(wú)，這里面發(fā)生了什么？有哪些深層原因？是頭孢曲松的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高了，還是其安全風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)改變了？本文筆者結(jié)合頭孢曲松的特點(diǎn)和不良反應(yīng)做一推測(cè)。
頭孢的過(guò)敏學(xué)測(cè)試
頭孢曲松最早于1982年在瑞士上市，隨后應(yīng)用的數(shù)十年間均未要求皮試。此次我國(guó)說(shuō)明書(shū)中的頭孢曲松要求皮試，也是在我國(guó)原來(lái)的說(shuō)明書(shū)里進(jìn)行修訂并增加的。由于頭孢曲松曾是全球銷售量最大的注射用抗生素之一，其先前的大量臨床應(yīng)用中均未采取皮膚測(cè)試，如今多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)在使用頭孢曲松時(shí)，仍舊沒(méi)有先行進(jìn)行皮膚學(xué)測(cè)試，但其過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率并未明顯超出其它同類抗生素。
過(guò)敏反應(yīng)是藥品最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，由特定的免疫學(xué)機(jī)制產(chǎn)生。如今過(guò)敏反應(yīng)已能得到確定的診斷，可以使用確定的標(biāo)準(zhǔn)化藥物進(jìn)行過(guò)敏原測(cè)試。皮試是通過(guò)注射0.02～0.05ml的半抗原至皮內(nèi)，使皮內(nèi)升起一個(gè)小氣泡進(jìn)行免疫標(biāo)記，一般在人體前臂的皮膚區(qū)域進(jìn)行。皮試要求特別謹(jǐn)慎，通常使用稀釋1000倍的藥劑，病人可能經(jīng)歷嚴(yán)重或危及生命的過(guò)敏性反應(yīng)等。因此，皮試應(yīng)在受控的條件下執(zhí)行，這對(duì)預(yù)防過(guò)敏不良反應(yīng)具有十分積極的意義，如發(fā)生問(wèn)題可以迅速進(jìn)行救治。
皮試存在實(shí)際困難
藥物的過(guò)敏學(xué)皮膚測(cè)試通常只在少數(shù)病人中有意義，并且往往陽(yáng)性結(jié)果也并不能直接預(yù)測(cè)后續(xù)輸液中是否會(huì)一定發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。也就是說(shuō)，當(dāng)前沒(méi)有足夠的證據(jù)表明頭孢曲松的皮試陽(yáng)性或陰性結(jié)果能直接預(yù)測(cè)后續(xù)的過(guò)敏反應(yīng)。因此，頭孢曲松的皮試只能是在一定程度上使患者盡最大可能避免這類過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。對(duì)于頭孢曲松的過(guò)敏學(xué)皮膚測(cè)試的可靠性來(lái)說(shuō)，頭孢曲松鈉的預(yù)測(cè)性仍然很差。國(guó)外一項(xiàng)對(duì)1421名患者術(shù)前頭孢菌素的皮膚測(cè)試研究顯示，其中4例病人皮試陰性，但后續(xù)給藥仍舊發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。其中，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)頭孢曲松皮試結(jié)果的陽(yáng)性預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度為0%。因此，該研究結(jié)果推論常規(guī)的皮試對(duì)頭孢曲松是毫無(wú)意義的，其皮試結(jié)果的敏感性極其低下。
目前對(duì)頭孢曲松皮試仍然存在學(xué)術(shù)爭(zhēng)論，國(guó)內(nèi)有關(guān)頭孢曲松皮試液濃度的意見(jiàn)也不統(tǒng)一，且頭孢曲松皮試液配制方法在經(jīng)典教科書(shū)和2010版藥典中均無(wú)記載。如我國(guó)青霉素應(yīng)用之前，就有與之匹配的專用青霉素皮試液進(jìn)行專門測(cè)試，極大地改善了青霉素臨床應(yīng)用的便捷性和準(zhǔn)確性。由于頭孢曲松的皮試液濃度及配制方法不統(tǒng)一，高過(guò)敏體質(zhì)者在使用頭孢曲松之前要求用其擬用品做皮試。一方面，使用頭孢曲松擬用品測(cè)試，藥物必須先行開(kāi)封再進(jìn)行測(cè)試，其所耗費(fèi)的藥品費(fèi)用將最終由患者承擔(dān)。這不僅增加了患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，還增加了藥品開(kāi)封后的污染風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，如使用青霉素G作為頭孢曲松皮試的替代品，其往往不能有效檢測(cè)出所有頭孢菌素類抗生素有特異免疫反應(yīng)性的個(gè)體，存在皮試無(wú)效、個(gè)體遺漏等問(wèn)題。
頭孢曲松的風(fēng)險(xiǎn)警示
與此同時(shí)，頭孢曲松的不良反應(yīng)事件頻發(fā)。2014年美國(guó)著名兒科學(xué)雜志《兒科學(xué)》發(fā)表了一篇研究論文指出頭孢曲松可能具有導(dǎo)致兒童腎功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。其實(shí)早在2007年，我國(guó)CFDA根據(jù)頭孢曲松鈉與含鈣溶液同時(shí)使用時(shí)產(chǎn)生的安全性不良事件信息發(fā)現(xiàn)，配伍使用頭孢曲松鈉與含鈣溶液發(fā)生不良事件并導(dǎo)致死亡的病例中，所有病例均為新生兒或嬰兒。為保證頭孢曲松鈉的安全使用，國(guó)家藥監(jiān)部門決定對(duì)該藥品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行修訂，為頭孢曲松鈉制劑說(shuō)明書(shū)增加黑框警示語(yǔ)：“頭孢曲松與含鈣劑或含鈣產(chǎn)品合并用藥有可能導(dǎo)致致死性結(jié)局的不良事件。”另有研究表明，頭孢曲松即使在治療劑量的范圍之內(nèi)，也可能導(dǎo)致包括假性膽、膀胱和腎結(jié)石。頭孢曲松可以與腎小管細(xì)胞中的鈣離子結(jié)合并形成晶體，這可能導(dǎo)致急性腎功能衰竭。再者，在使用頭孢曲松的病人中觀察到免疫介導(dǎo)的溶血性貧血。在成年人和兒童治療中都有嚴(yán)重溶血性貧血并且包括多例死亡病例報(bào)道。另外，國(guó)內(nèi)相關(guān)研究顯示頭孢曲松僅單純皮試就可以導(dǎo)致過(guò)敏性休克甚至死亡，其用藥風(fēng)險(xiǎn)尤其高。
皮試可規(guī)避法律風(fēng)險(xiǎn)
就當(dāng)前的醫(yī)學(xué)實(shí)踐而言，頭孢曲松與其他類頭孢的過(guò)敏率相似，其做皮試實(shí)無(wú)必要。但是，由于現(xiàn)在頭孢曲松的說(shuō)明書(shū)已經(jīng)加入了皮試的要求，而大部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)在實(shí)際操作中均省略了這一步驟，一旦發(fā)生藥物相關(guān)的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，未采取皮試的醫(yī)療機(jī)構(gòu)就首當(dāng)其沖。因?yàn)楦鶕?jù)我國(guó)的法律要求，由于醫(yī)療機(jī)構(gòu)先前存在對(duì)頭孢曲松“未做要求的皮膚學(xué)測(cè)試”的過(guò)錯(cuò)行為，其最后的責(zé)任風(fēng)險(xiǎn)可能主要由醫(yī)療機(jī)構(gòu)承擔(dān)。換句話說(shuō)，藥品生產(chǎn)企業(yè)可能就以此規(guī)避頭孢曲松藥物不良反應(yīng)的大部分法律風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在頭孢曲松不斷爆出存在多種不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的大環(huán)境之下。
結(jié)語(yǔ)：
對(duì)于頭孢曲松而言，其主要風(fēng)險(xiǎn)仍舊是容易發(fā)生鈣結(jié)晶并導(dǎo)致腎衰竭，而不是與同類頭孢菌素發(fā)生率相似的過(guò)敏反應(yīng)。值得指出的是，青霉素在發(fā)達(dá)國(guó)家早已不需要進(jìn)行皮試，但在我國(guó)青霉素及青霉素相關(guān)制劑均需要通過(guò)皮試檢驗(yàn)。其主要原因是青霉素的過(guò)敏原因已經(jīng)清楚，主要由生產(chǎn)中的雜質(zhì)所致。國(guó)外生產(chǎn)技術(shù)提升后，其中的雜質(zhì)已經(jīng)不存在，因此沒(méi)有必要再進(jìn)行皮膚測(cè)試。而我國(guó)由于青霉素生產(chǎn)工藝與技術(shù)水平的原因，仍舊需要進(jìn)行皮試。
綜上所述，筆者推測(cè)頭孢曲松增加皮試是否是為規(guī)避頭孢曲松的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)而避重就輕？而就頭孢曲松而言，其添加皮膚測(cè)試的說(shuō)明書(shū)內(nèi)容一定程度上轉(zhuǎn)嫁了風(fēng)險(xiǎn)，但是其醫(yī)療機(jī)構(gòu)中的銷量也受到了顯著影響。這次說(shuō)明書(shū)的重新修訂可能是其對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的再次評(píng)估做出的決定，以挽回其銷量上的頹勢(shì)。
110102000668（1）號(hào)