文丨藥瘋
ROS1為近年來受關(guān)注度較大的靶點之一,且在多個腫瘤領(lǐng)域開展研究,尤其是最為廣泛的肺癌領(lǐng)域。然而,每當(dāng)說起ROS1,必會引出ALK,且多個已上市的ALK抑制劑在ROS1方向均得到了驗證,ROS1抑制劑的療效似乎永遠(yuǎn)被ALK所掩蓋。那么,ROS1、ROS1基因融合、及其抑制劑,當(dāng)前開發(fā)到何種階段?ROS1抑制劑怎樣才能走出屬于自己的未來?請看本稿件。
ROS1融合基因陽性介紹
ROS1融合基因陽性,最初發(fā)現(xiàn)于1987年,后于2007年在非小細(xì)胞肺癌患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn),隨即在NSCLC領(lǐng)域研究較多;雖然占比僅為1%-2%,相對比較罕見,但ROS1作為肺癌領(lǐng)域的驅(qū)動基因,已經(jīng)證實為非常有潛力的NSCLC領(lǐng)域治療靶點。2014年美國病理學(xué)家學(xué)會、國際肺癌研究協(xié)會和分子病理學(xué)協(xié)會聯(lián)合指南建議,不論臨床特征如何,對所有晚期肺腺癌患者都應(yīng)進(jìn)行ROS1檢測。
圖1.1:ROS1-重要代表事件時間軸
(圖源:Journal of Thoracic oncology Vol. 12 No. 11: 1611-1625)
ROS1基因?qū)θ旧w排列敏感,導(dǎo)致涉及ROS1酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的基因融合,而這些融合基因的產(chǎn)物是有效的致癌驅(qū)動因子。ROS1融合蛋白的異常活化可激活多條下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,包括:RAS-RAF-MEK-MAPK、PLCγ/IP3、SHP2/VAV3、JAK-STAT3和PI3K-AKT-mTOR下游信號通路。ROS1激活后,在激酶結(jié)構(gòu)域第2274和2334位酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化,并促使下游底物蛋白激活,從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)化。
目前,ROS1基因融合的表達(dá)可見于許多腫瘤細(xì)胞中,如惡性膠質(zhì)瘤、非小細(xì)胞性肺癌、肝癌、卵巢癌、胃腺癌,結(jié)腸直腸癌、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤、惡性血管皮內(nèi)細(xì)胞瘤等。
圖1.2:ROS1基因融合陽性誘導(dǎo)的下游通路
(圖源:doi.org/10.1016/B978-0-12-801238-3.11702-7)
ALK VS ROS1:異曲同工?
說到ROS1,避不開ALK。ALK為間變性淋巴瘤激酶,目前已成為肺癌領(lǐng)域重要的靶點,有多個藥物上市,且已經(jīng)開發(fā)到4代。已有報道介紹,ALK和ROS1激酶區(qū)域序列具有49%的同源性,在ATP結(jié)合位點則有高達(dá)77%的同源性,而存在的大多數(shù)差異則發(fā)生在保守區(qū)域,所以這可能是絕大多數(shù)ALK抑制劑可同時抑制ROS1陽性細(xì)胞株增殖及對ROS1陽性肺癌患者有效的原因。
由于ALK的發(fā)現(xiàn)及開發(fā)均早于ROS1,所以大多數(shù)相關(guān)上市藥物大都以ALK的身份用于臨床,而ROS1幾乎成為了開發(fā)過程中的附屬品(當(dāng)然,現(xiàn)在也成為了必選項),抑制劑也大都為非選擇性藥物,而真正的ROS1選擇性藥物,目前尚未有突出的實質(zhì)性特點和顯著的進(jìn)步。
圖2.1:舉例~克唑替尼分別作用于ALK和ROS1
(圖源:http://dx.doi.org/10.1016/j.jtho.2017.08.002)
已上市的ROS1抑制劑
迄今為止,Crizotinib、Ceritinib,Brigatinib,Cabozantinib,Lorlatinib,Entrectinib和Repotrectinib等TKI已被證實在ROS1基因融合陽性的NSCLC中具有臨床療效。
圖3.1:已上市ROS1代表藥物與靶點的相互作用
(圖源:doi.org/doi:10.1016/j.phrs.2017.04.022)
舉例:克唑替尼,為首個已上市的ROS1抑制劑,當(dāng)然先是以ALK、c-Met激酶抑制劑的身份上市。臨床研究PROFILE1001證實了ROS1重排的NSCLC細(xì)胞系對克唑替尼的敏感性,且I期研究和隨后的前瞻性和回顧性研究證實了克唑替尼在腫瘤具有ROS1重排的患者中的臨床療效。在完成系列臨床試驗后,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了克唑替尼用于治療晚期ROS1陽性NSCLC患者,且隨后被推薦為一線治療藥物。
圖3.1:ROS1基因融合陽性NSCLC使用不同TKI的臨床試驗比對
(圖源:doi.org/10.1016/j.thorsurg.2020.01.007)
未來開發(fā)方向:選擇性ROS1抑制劑
要想真正的揭示ROS1在靶點及成藥性方面的優(yōu)勢,勢必要開發(fā)其靶點自身的選擇性抑制劑!但截至目前,尚未有ROS1選擇性抑制劑進(jìn)入到臨床開發(fā)...不過,已有報道發(fā)現(xiàn)了部分nM級別的化合物(如國外報道的一類“二芳基吡唑類衍生物”),且對ALK的選擇性在數(shù)百倍之上,其相關(guān)報道值得跟蹤關(guān)注。
而開發(fā)選擇性ROS1抑制劑,除了要盡量的“避開”ALK外,近年來一個非?;馃岬陌悬cNTRK,也必須關(guān)注;且很多相關(guān)的已上市及在研藥物已經(jīng)把NTRK/ALK/ROS1列為一個整體,為必研究項目!如2019年上市的恩曲替尼、臨床在研階段的DS-6051、Repotrectinib、HG-030,等等。
進(jìn)一步介紹DS-6051和HG-030,現(xiàn)今均為國內(nèi)開發(fā)。DS-6051,是葆元生物醫(yī)藥科技(杭州)有限公司從日本第一三共株式會社獨家引進(jìn)的品種,是ROS1&NTRK雙靶點抑制劑,已在《Nature Communications》發(fā)布重要開發(fā)信息;而成都先導(dǎo)開發(fā)的HG-030為2代NTRK口服小分子抑制劑,也是ROS1&NTRK雙靶點抑制劑。相對而言,國內(nèi)對于ROS1靶點的開發(fā),上述兩個品種很值得關(guān)注跟蹤。最后,文末附ROS1抑制劑的全球開發(fā)統(tǒng)計情況,以供對該靶點相關(guān)藥物有全景的了解。
附:全球ROS1抑制劑高階段開發(fā)數(shù)據(jù)統(tǒng)計
參考資料:
1.Journal of Thoracic oncology Vol. 12 No. 11: 1611-1625.
2.Thorac Surg Clin 30 (2020) 147–156.
3.Encyclopedia of Respiratory Medicine, 2nd Edition.
4.Pharmacological Research.
5.Newport/Pharmaprojects Date