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李華芳:也在痛苦抉擇中的醫(yī)院藥物臨床試驗機構(gòu)

發(fā)布日期:2020-08-31   來源:同寫意   瀏覽次數(shù):0
核心提示:導讀:醫(yī)院臨床試驗面臨的最大挑戰(zhàn)是什么?1990年從上海醫(yī)科大學醫(yī)學系畢業(yè)之后我就在上海市精神衛(wèi)生中心工作。做了二十幾年醫(yī)生
 導讀:醫(yī)院臨床試驗面臨的最大挑戰(zhàn)是什么?

1990年從上海醫(yī)科大學醫(yī)學系畢業(yè)之后我就在上海市精神衛(wèi)生中心工作。做了二十幾年醫(yī)生,“醫(yī)教研”始終是我工作的主要內(nèi)容。首先,藥物臨床試驗是日常事務,然后,我要結(jié)合當下的試驗做轉(zhuǎn)化醫(yī)學等方面的研究。每周我有三個門診,有時候去病房查房,此外,作為老師,我也要參加醫(yī)學院醫(yī)學生、研究生、進修醫(yī)師的教學等。

 

自1997年起,我跟著顧牛范教授從事精神科臨床藥理學研究和臨床試驗的工作,當時主要開展進口藥物注冊臨床試驗。

 

1990-2000年期間,全球范圍內(nèi)有較多新型的精神類藥物出現(xiàn),國外企業(yè)紛紛到中國來做臨床試驗,2000年之后,我大量地接觸進口藥的國際多中心臨床試驗,也更了解了GCP和ICH-GCP,培養(yǎng)了自己的國際化臨床研究理念,那是我成長最快的階段。

 

隨后,國內(nèi)大量仿制藥涌現(xiàn),國外有什么,國內(nèi)就仿什么,而且是蜂擁而上。藥廠為了注冊的目的來做臨床試驗,同一種藥甚至有五六家藥企同時來找我們牽頭做試驗。有的廠家對這個領域根本不熟悉,甚至一點專業(yè)知識都沒有,一心只想拿到生產(chǎn)批件。那個時候,國內(nèi)企業(yè)很少能夠承擔從方案設計至臨床總結(jié)報告的整個過程的任務,而臨床試驗非常復雜的系統(tǒng)工程,從開始實施到結(jié)束,一般來說沒有兩三年是完不成的。而有些企業(yè)要求在3~4個月完成一項抗抑郁藥或抗精神病藥的注冊臨床試驗,我認為這違背規(guī)律,幾乎是不可能的。我們機構(gòu)的理念是一定要保證試驗質(zhì)量,所以我們機構(gòu)不會承接這種項目。我經(jīng)常和我的同事說,“只有受試者安全了,我們才是安全的,受試者不安全,我們包括申辦方都是不安全的”。我們堅持在我們能力范圍之內(nèi)做最高的質(zhì)量,這樣才能確保受試者安全,確保試驗安全,并希望與申辦方達成共識。

 

CFDA的臨床試驗核查我認為總體來說是件利國利民的好事。現(xiàn)在同一通用名的藥物,效果卻大相徑庭已經(jīng)不是偶然事件了。我個人在臨床工作過程中,如果患者經(jīng)濟條件允許,建議選擇原研藥。關(guān)于仿制藥的歷史遺留問題應該解決,但最好不要一刀切,畢竟也有不少曾認認真真做了臨床試驗的好藥,只是數(shù)據(jù)不完整或者不規(guī)范。如能遴選一些臨床需求較大的藥物,根據(jù)已有的臨床試驗實際情況,判斷是否能驗證其有效性和安全性,并提出進一步研究或補充證據(jù)的要求,再由申辦方根據(jù)其自身條件做最終決定,我認為這樣較為妥當。

 

——上海市精神衛(wèi)生中心主任李華芳醫(yī)生談臨床試驗

 

記者:醫(yī)院臨床試驗面臨的最大挑戰(zhàn)是什么?

 

李:自“7.22”后,醫(yī)院管理者怕醫(yī)院名譽受損,對是否接受臨床試驗更為謹慎,提出更高的要求。PI和醫(yī)師的積極性有限,其一,醫(yī)師日常醫(yī)教研工作壓力大,無暇顧及臨床試驗;其二,監(jiān)管力度更強,擔心試驗質(zhì)量;其三,有些申辦方和CRO的水準與現(xiàn)在CFDA審批臨床試驗的要求有距離。

 

此外,現(xiàn)在國內(nèi)越來越重視創(chuàng)新藥的研發(fā),但對于大多數(shù)企業(yè)或者研發(fā)機構(gòu)來說,都是“大姑娘上轎——頭一回”對于機構(gòu)來說也是缺乏經(jīng)驗的,盡管我們曾經(jīng)接觸過很多跨國企業(yè),但所做的臨床試驗,相對來說偏后期研究,主要是為FDA、EMA或CFDA的注冊提供Ⅲ期試驗或驗證試驗數(shù)據(jù)。因此,確實從近幾年才開始做早期臨床試驗,如POC或者Ⅰ、Ⅱ期的試驗。

 

記者:為什么說臨床試驗成了驗證性試驗?

 

李:目前申辦方在向CDE申報時,大多明確了適應證,然后進行針對該適應證的臨床試驗。然而,針對創(chuàng)新藥來說,臨床試驗是一個不斷探索的過程,需要配合多個POC試驗,Ⅰ期可以有N個,Ⅱ期也可能有N個。臨床試驗的目的是通過試驗回答關(guān)于有效性和安全性問題,一個試驗不能回答所有問題,必然會涉及到更多的試驗。如果先限定適應證,然后按Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床按流程做,就可能在早期對新藥的探索,尤其是其他適應證方面不夠透徹,也無法比較新藥對不同適應證的優(yōu)劣。

 

從企業(yè)的角度,為了節(jié)省臨床試驗的時間,國外藥企通常會制定一個詳細的研發(fā)計劃,同步做不同的試驗或在不同地區(qū)做相似的試驗,當然這樣費用很高。國內(nèi)企業(yè)經(jīng)費有限,往往是做完一個試驗,再做另外一個試驗,這樣就會延長研發(fā)時間,大家都知道,時間就是金錢。

 

記者:這種臨床試驗有什么不利之處呢? 

 

李:國內(nèi)和國外在早期臨床試驗階段最大的差別之一就在于對適應證的探索。比如,同一個化合物,國內(nèi)直接申報抗抑郁藥,并只做這一個適應證的臨床試驗。而國外會對該化合物做很多前期研究,因為適應證是未知的,所以探索的過程多樣化,可同時開發(fā)多個相關(guān)的適應證,也會設計一些很小規(guī)模的試驗,探索初步效果。最后集中于某個成功可能性最大的適應證。

 

不是所有的藥都會進入Ⅲ期臨床試驗階段,也不是所有的化合物都會成為藥物。目前國內(nèi)的藥物開發(fā)往往是“獨生子女”,就一個化合物,適應證也是定好的,寄托了過大的希望,承受風險能力有限,這對于研發(fā)相關(guān)的人員壓力非常大。

 

記者:申辦方和CRO的水準與現(xiàn)在臨床試驗的要求差距在哪?

 

李:理論上,整個臨床試驗由申辦方主導,它負責發(fā)起、組織、實施整個過程,甚至包括材料的遞交都是申辦方的職責。機構(gòu)和研究者只是其中的一個環(huán)節(jié),被委托完成臨床實試驗受試者招募、入組、數(shù)據(jù)采集、有效性和安全性評估,以及專業(yè)方面的咨詢等等。我們在與國外企業(yè)的合作中,往往是由對方提供試驗方案,一般來說是完整的、成熟的。研究者根據(jù)實際情況可以提出修改意見,但一般無需大的修改和變動。此外,他們的團隊組成較為合理,協(xié)同開展工作,一般有醫(yī)學部、CRA部門、藥物警戒部門、統(tǒng)計分析部門、甚至市場部等各部門都有工作人員前來支持。反觀國內(nèi)有些企業(yè),通常是一兩個人負責一個新產(chǎn)品,他們承擔了幾個部門的工作職能,其實就是聯(lián)絡人的作用,不具備足夠的專業(yè)性,這就是現(xiàn)狀。

 

在理念、專業(yè)知識跟不上的情況下,監(jiān)管部門對臨床試驗的質(zhì)量要求越來越高,這樣的反差自然會出現(xiàn)不匹配的現(xiàn)象。其實,有些工作我們可以協(xié)助甚至代替申辦方去做,例如幫助設計方案等,但有些是幫不了的,例如CRA的職責。當前國內(nèi)CRA快速發(fā)展,業(yè)務需求較大,整體水平跟不上臨床試驗的要求,很多CRO沒有經(jīng)過專業(yè)培訓,不具備醫(yī)學背景,甚至藥學背景都沒有,并且流動性極大,一個項目更換三四個CRA也是常態(tài)。另外,在前十年中, CRO公司存在低價競爭,很多藥企圖省事,全權(quán)委托給CRO,對其也沒有監(jiān)管,這對于臨床試驗來說風險是很大的。當然,我也看到一些大企業(yè)隨著投入的增加,研發(fā)品種的增加,意識和能力在慢慢增強,研究團隊也逐漸合理。

 

記者:“722”臨床核查對臨床機構(gòu)有何影響?

 

李:總體影響肯定是好的,也有擔心的地方。總體來說,是件早該做的好事,絕對給行業(yè)帶來正能量的!這樣的要求和監(jiān)管,對于各方來說,更為公平、公正。對于申辦方來說,更明確了其重要性和責任。

 

但不免有些擔心,首先,不利于提升醫(yī)院參與臨床試驗的積極性。整個臨床試驗當中,CRO和申辦方是直接的利益相關(guān)方,醫(yī)院是一個重要的“供應商”,按前述的合作協(xié)議完成試驗。醫(yī)院多做臨床試驗,尤其是針對創(chuàng)新藥的臨床試驗,意味著更大的責任和風險,盡管我知道我們自己不可能做假,但也不能保證每個試驗是完美的,沒有瑕疵,沒有遺漏。誰都不能保證不會有差錯,這是臨床試驗的一般規(guī)律。如果因為臨床試驗,使得醫(yī)院的名譽受到損失,對于醫(yī)院來說,勢必需要更審慎地評估是否值得冒風險去做臨床試驗。對于機構(gòu)人員和PI來說,更難承受這種壓力。

 

從PI的角度,大多是資深的主任醫(yī)師、教授,現(xiàn)在變?yōu)橹苯迂熑稳耍熑沃卮?,跟醫(yī)院一樣,承接項目會更為謹慎的。

 

我覺得新政策的深入人心和實施是一個循序漸進的過程,而且政策也要做到“靶向治療”,除了懲戒數(shù)據(jù)造假者之外,也要鼓勵哪些認真做事,多做事的研究者和機構(gòu),例如,在多中心試驗的核查中,挑選被核查中心時,不建議每次挑選例數(shù)做得多的中心。這樣的話,醫(yī)院就不愿意多做,為了避免被核查。如能建立針對具有良好記錄的機構(gòu)或PI,設置免核查等措施更佳。

 

記者:一些企業(yè)覺得PI都是學霸,非常強勢,您怎么看?

 

李:就像每個人有自己的風格,PI也有不同的風格吧。PI中可能有些是“學霸”,我相信有些肯定不是,也不會非常強勢。我個人認為,在臨床研究中,判斷對方是否強勢不重要,重要的是在于其是否專業(yè)、科學、投入、嚴謹和責任心。如果申辦方確實缺乏專業(yè)能力,PI又真的很專業(yè),那不妨多聽PI的建議,他幫你出主意,也愿意承擔這個責任,這是好事。強勢也好,不強勢也罷,重要的是對臨床試驗負責,能溝通。

 

PI是由申辦方選擇的,申辦方有時候也需要用PI的強勢和他的學霸地位做后續(xù)市場。換言之,是申辦方明知而為之。對于臨床試驗本身來說,尤其是投入和時間跨度很大的研究,選擇合適的PI是重大決策,要權(quán)衡利弊,慎重選擇,尤其是牽頭的PI。

 

記者:如何選擇一個合適的PI?

 

李:有經(jīng)驗,有能力,能溝通,善協(xié)調(diào)。進行創(chuàng)新藥臨床試驗時,我作為一個牽頭PI,希望幫申辦方找越多的專業(yè)人員越好。因為每個人的經(jīng)驗和能力都是有限的,整個臨床試驗的過程是復雜的,一個好的PI不僅應該有自己在專業(yè)上的能力,更應該有發(fā)現(xiàn)業(yè)內(nèi)各個領域的能人,并把這些資源都利用于臨床試驗。

 

另外,有些申辦方喜歡找院長來做PI,申辦者希望利用他們的影響力。理論上說,這是很好的選擇,領導有更多的資源和號召力,有利于試驗進行。但其實臨床試驗是一項很細致而復雜的系統(tǒng)研究,需要研究者長時間持續(xù)關(guān)注的,要求PI認真負責,有充裕的時間直接參與其中并管理協(xié)助項目,而不單是掛個名就可以。“7.22”臨床試驗核查之后,明確PI作為直接責任人,相信申辦方在選擇PI時考慮會更周全。

 

記者:您覺得比較符合臨床試驗規(guī)律的仿制藥臨床評價的方法是什么?

 

李:首先符合我國的相關(guān)法規(guī)。我認為先確認藥學一致性和生物等效性是必須的,針對國外已上市,國內(nèi)尚未上市的仿制藥,是否需要進行多中心臨床試驗,個人意見需要考慮幾個因素:

 

首先,國外的應用和整個申報資料的支持情況,這需要由CDE審核,判斷是否充分;其次,是看現(xiàn)有資料里有沒有種族方面的差異。我們在做生物等效性試驗的時候,是可以得到藥代數(shù)據(jù)的,對比國外數(shù)據(jù),如果PK數(shù)據(jù)差異很大,可能就有種族方面的差異,這會影響藥的有效性和安全性。這就需要用臨床研究來驗證這個問題。如果食物對藥物吸收代謝有影響,也是需要重視的因素。P450酶的情況更不能忽略,有些酶是有種族差異的。再者,根據(jù)安全性資料,如有與劑量相關(guān)的較為嚴重的AE,需要考慮劑量調(diào)整的問題。

 

如果這些問題都沒有,根據(jù)國外現(xiàn)有資料,以及生物等效性試驗數(shù)據(jù)沒有提示可能有風險,我覺得沒必要做多中心臨床試驗。

 

記者:您對未來的期望是什么?

 

李:現(xiàn)在我們醫(yī)院牽頭數(shù)個被業(yè)內(nèi)高度關(guān)注的一類新藥,有的已進入III期,有的準備進入III期,有的在II期階段。主要適應證是老年癡呆和抑郁癥。盡管新藥研發(fā)風險是很高的,但依然值得期待。期望我們大家的成功,也做好失敗的準備。對我自己而言,在我退休之前,如能和申辦方一起把國內(nèi)的創(chuàng)新藥推向市場,造福于患者,會讓我有很大的成就感。這就是我的期望,我相信這離我越來越近。申明一點,我作為 PI,保證獨立性和公正性。

 
 
 
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