2020年8月27-29日,歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)年會(huì)暨數(shù)字化國(guó)際肝臟大會(huì)(DILC)以線上會(huì)議形式隆重召開(kāi),這是EASL首次以“數(shù)字化會(huì)議”模式召開(kāi)的年度盛會(huì),吸引來(lái)自世界各地的科學(xué)和醫(yī)學(xué)專家了解肝臟研究的最新進(jìn)展,并交流臨床經(jīng)驗(yàn)。
8月29日,安進(jìn)公布降膽固醇藥物Repatha(中文商品名:瑞百安,通用名:evolocumab,依洛尤單抗)治療10-17歲雜合子家族性高膽固醇血癥(HeFH)兒科患者IIIb期HAUSER-RCT研究的陽(yáng)性數(shù)據(jù)。研究表明,當(dāng)聯(lián)合他汀類藥物和其他降脂療法時(shí),與安慰劑相比,Repatha顯著降低了低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。這些數(shù)據(jù)在8月29日至9月1日召開(kāi)的2020年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)在線年會(huì)上公布,并同步發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。
HeFH是一種遺傳性疾病,患兒出生時(shí)表現(xiàn)為高水平的LDL-C,這會(huì)加速ASCVD的發(fā)展,導(dǎo)致心血管事件的總體風(fēng)險(xiǎn)增加。家族性高膽固醇血癥(FH)患者患心臟病的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的20倍左右。FH患兒在體重正常、飲食良好、運(yùn)動(dòng)量充足的情況下,LDL-C水平仍然很高,從很小的時(shí)候就面臨心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。
HAUSER-RCT是一項(xiàng)3b期、多中心、隨機(jī)(2:1)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究,在10-17歲HeFH患者中開(kāi)展,評(píng)估每月一次皮下注射Repatha 420mg(n=104)與安慰劑(n=53)治療24周的療效、安全性和耐受性。研究中患者隨機(jī)分組按LDL-C(<4.1 vs ≥4.1mmol/L)和年齡(<14歲 vs ≥14歲)進(jìn)行分層。關(guān)鍵資格標(biāo)準(zhǔn)包括在篩查前接受低脂飲食和最大耐受劑量降脂療法(LLT)≥4周但空腹LDL-C水平≥3.4 mmol/L。主要終點(diǎn)是從基線至治療第24周LDL-C水平的百分比變化;次要終點(diǎn)包括:從基線至第22周和第24周LDL-C的平均百分比變化、從基線至第24周LDL-C的變化,從基線至第24周非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)、載脂蛋白B(ApoB)的百分比變化、總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)比值、ApoB/載脂蛋白A1(ApoA1)比值。進(jìn)一步的安全性評(píng)估包括Tanner分期、激素水平、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度和基于計(jì)算機(jī)的認(rèn)知評(píng)估。
結(jié)果顯示,研究達(dá)到了主要終點(diǎn):治療第24周,與安慰劑組相比,Repatha組LDL-C水平相對(duì)基線平均降低38.3%、LDL水平絕對(duì)降低68.6mg/dL。
此外,與安慰劑組相比,Repatha組在次要脂質(zhì)參數(shù)方面相對(duì)基線也表現(xiàn)出改善,包括:22-24周平均LDL-C降低42.1%,第24周non-HDL-C水平降低35.0%,第24周ApoB水平降低32.5%,第24周ApoB/ApoA1比值降低36.4%。
研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的安全風(fēng)險(xiǎn)。Repatha組高于安慰劑組(>1%)的最常見(jiàn)治療期間出現(xiàn)的不良事件(TEAE,>2%)包括頭痛、口咽痛、流感、流感型疾病、上呼吸道感染和便秘。
有效管理HeFH兒童的LDL-C水平非常重要,這將有助于延緩心血管疾病的發(fā)展。來(lái)自HAUSER-RCT研究的數(shù)據(jù)證實(shí):對(duì)于已經(jīng)在接受降脂治療、但需要進(jìn)一步降低LDL-C的HeFH兒童,Repatha是一種安全有效的治療方案。
降膽固醇新藥競(jìng)爭(zhēng)格局
Repatha是一種靶向人前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素/kexin 9型(PCSK9)的人單克隆抗體,該藥與PCSK9結(jié)合,抑制循環(huán)中的PCSK9與低密度脂蛋白(LDL)受體(LDLR)結(jié)合,阻止PCSK9介導(dǎo)的LDLR降解,使得LDLR可再循環(huán)回到肝細(xì)胞表面。通過(guò)抑制PCSK9與LDLR的結(jié)合,Repatha增加了能夠從血液中清除LDL的LDLR數(shù)量,從而降低LDL-C水平。
PCSK9抑制是繼他汀類之后降膽固醇領(lǐng)域的一個(gè)重大突破。截止目前,已有2款單抗類PCSK9抑制劑獲得批準(zhǔn),另一款是賽諾菲/再生元的Praluent。2款藥物均為生物藥,價(jià)格昂貴,因此自上市以來(lái)展開(kāi)了長(zhǎng)期的激烈價(jià)格戰(zhàn),以爭(zhēng)奪市場(chǎng)霸主地位。兒科研究的成功,對(duì)于安進(jìn)來(lái)說(shuō)非常重要,這將幫助擴(kuò)大Repatha的患者池,由成人擴(kuò)展至青少年。
在雙方激烈較量之際,作為后來(lái)者的諾華,也希望憑借siRNA療法inclisiran進(jìn)入PCSK9市場(chǎng),該療法是97億美元收購(gòu)TMC的核心資產(chǎn),一年只需皮下注射2次,在美國(guó)和歐盟已進(jìn)入審查。與此同時(shí),3款藥物也面臨著新的挑戰(zhàn)者,即Esperion公司的首創(chuàng)ACL抑制劑Nexletol(bempedoic acid)及其復(fù)方藥Nexlizet(bempedoic acid/依折麥布),2款藥物具有一種全新的降膽固醇機(jī)制,已于今年上半年獲得美國(guó)和歐盟批準(zhǔn)上市,其價(jià)格僅為PCSK9單抗的一小部分。可以預(yù)見(jiàn),在降膽固醇藥物市場(chǎng),接下來(lái)的競(jìng)爭(zhēng)將進(jìn)一步加劇。
參考來(lái)源:
1.Amgen Announces Positive Data From Phase 3B Study Of Repatha? (Evolocumab) In Pediatric Patients With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia At ESC Congress 2020
2.ESC: Amgen chases pediatric use for cholesterol-busting PCSK9 med Repatha