癌癥的發(fā)病率正在上升，并且腫瘤對現(xiàn)有藥物的耐藥性進(jìn)一步加劇了這一全球性挑戰(zhàn)。滿足改善癌癥治療需求的一種有前途的方法是改變藥物用途。
2017年12月6日，帕拉奇大學(xué)Zdenek Skrott等人在Nature 在線發(fā)表題為“Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4”的研究論文，該研究重點介紹了重新使用雙硫侖（也稱為商品名Antabuse）的潛力，這是一種古老的戒酒藥，在臨床前研究中已證明可有效對抗多種癌癥。
全國流行病學(xué)研究表明，與在診斷時停止使用該藥的患者相比，連續(xù)使用雙硫侖的患者死于癌癥的風(fēng)險更低（持續(xù)使用雙硫侖的患者總體癌癥特異性死亡率以及結(jié)腸癌、前列腺癌和乳腺癌的死亡率都有所降低。按臨床分期分層顯示，即使在轉(zhuǎn)移性疾病患者中，持續(xù)使用DSF也能降低癌癥特異性死亡率）。
此外，該研究確定了二硫威-銅復(fù)合物是雙硫侖的代謝產(chǎn)物，是其抗癌作用的原因，并提供了檢測復(fù)合物在腫瘤中優(yōu)先積累的方法和候選生物標(biāo)記物，以分析其對細(xì)胞和組織的作用。最后，功能和生物物理分析揭示了雙硫侖具有抑制腫瘤作用的分子靶點，即NPL4，對于參與細(xì)胞多種調(diào)節(jié)和應(yīng)激反應(yīng)途徑的蛋白質(zhì)的更新至關(guān)重要。
盡管對癌癥生物學(xué)的理解有了進(jìn)步，但是惡性疾病在全球范圍內(nèi)造成了巨大的損失。此外，預(yù)計增加的平均人類預(yù)期壽命會造成人口統(tǒng)計學(xué)后果，包括癌癥發(fā)病率增加。與癌癥相關(guān)的高發(fā)病率和死亡率凸顯了對創(chuàng)新療法的需求。鑒于開發(fā)新藥的高成本，失敗率和長期測試期，使用已獲批準(zhǔn)的可用于治療多種疾病的藥物作為候選抗癌藥物代表了更快，更便宜的替代方法，這得益于在患者中可獲得的臨床上合適的制劑和耐受性證據(jù)。
在有前途的殺癌藥物中，有雙硫侖（四乙基秋蘭姆二硫化物，DSF），該藥已被使用超過六十年，用于治療酒精依賴，并且在美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）具有完善的藥代動力學(xué)，安全性和耐受性，推薦劑量。在體內(nèi)，DSF被代謝為二噻碳威（diethyldithiocarbamate，DTC）和其他代謝物，其中一些抑制肝醛脫氫酶。
雙硫侖抗癌的流行病學(xué)觀察
由于DSF在臨床前模型中顯示出抗癌活性，并且由于在臨床試驗中佐劑DTC被用于治療高危乳腺癌，因此DSF成為腫瘤學(xué)中重新定位藥物的候選藥物。DSF的其他優(yōu)點包括對DSF敏感的各種惡性腫瘤，以及靶向干細(xì)胞樣腫瘤引發(fā)細(xì)胞的能力。盡管DSF的抗癌活性機理尚不清楚，并且已表明該藥物抑制蛋白酶體活性：已證明DSF螯合二價金屬并與銅（Cu）形成絡(luò)合物，從而增強了其抗腫瘤活性。
除了在癌細(xì)胞中缺乏明確的作用機制外，DSF重新利用的主要障礙還包括：（i）關(guān)于體內(nèi)DSF活性代謝物的不確定性；（ii）缺乏測定腫瘤中這些活性衍生物的方法；（iii）缺少生物標(biāo)記物以監(jiān)測DSF對腫瘤和組織的影響；（iv）與正常組織相比缺乏對癌細(xì)胞的優(yōu)先毒性的見識；（v）缺少可以解釋DSF強大的抗腫瘤活性的特定分子靶標(biāo)。
在這里，該研究結(jié)合實驗方法和流行病學(xué)來解決與癌癥相關(guān)的DSF的重要特征，以實現(xiàn)將DSF用于癌癥治療的目標(biāo)。該研究確定DSF的活性代謝物，并提供生物學(xué)驗證和機制見解，包括發(fā)現(xiàn)以前未被視為DSF抗癌活性目標(biāo)的具有生物學(xué)吸引力的蛋白質(zhì)。
具體來說，全國流行病學(xué)研究表明，與在診斷時停止使用該藥的患者相比，連續(xù)使用雙硫侖的患者死于癌癥的風(fēng)險更低（持續(xù)使用DSF的患者總體癌癥特異性死亡率以及結(jié)腸癌、前列腺癌和乳腺癌的死亡率都有所降低。按臨床分期分層顯示，即使在轉(zhuǎn)移性疾病患者中，持續(xù)使用DSF也能降低癌癥特異性死亡率）。
此外，該研究確定了二硫威-銅復(fù)合物是雙硫侖的代謝產(chǎn)物，是其抗癌作用的原因，并提供了檢測復(fù)合物在腫瘤中優(yōu)先積累的方法和候選生物標(biāo)記物，以分析其對細(xì)胞和組織的作用。最后，功能和生物物理分析揭示了雙硫侖具有抑制腫瘤作用的分子靶點，即NPL4，對于參與細(xì)胞多種調(diào)節(jié)和應(yīng)激反應(yīng)途徑的蛋白質(zhì)的更新至關(guān)重要。
最后，編輯需要提醒一下：雙硫侖是處方藥，必須由醫(yī)生根據(jù)你的病情開處方使用。自行用藥可能會增加你不合理使用藥物風(fēng)險，如產(chǎn)生耐藥，嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。
參考消息：
https://www.nature.com/articles/nature25016
110102000668（1）號