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NK細胞抗癌四階段及藥物開發(fā)

發(fā)布日期:2020-11-09   來源:閑談 Immunology/挑食的喵   瀏覽次數(shù):0
核心提示:導(dǎo)讀:NK細胞具有很強的腫瘤識別,殺傷能力和做成現(xiàn)貨型CAR-NK的潛質(zhì)。NK細胞和T細胞NK細胞作為天然免疫細胞中的殺傷細胞(CD56d
 導(dǎo)讀:NK細胞具有很強的腫瘤識別,殺傷能力和做成“現(xiàn)貨型”CAR-NK的潛質(zhì)。

NK細胞和T細胞

 

NK細胞作為天然免疫細胞中的殺傷細胞(CD56dimCD16hi 表型為高細胞毒性表型),可以直接殺傷病原體和腫瘤細胞,CAR-NK等抗腫瘤藥物在開發(fā)中。

 

同T細胞相比,NK細胞具有更強的腫瘤識別,更強殺傷能力和做成“現(xiàn)貨型”CAR-NK的潛質(zhì)。

 

微信圖片_20201109101256.jpg

(文獻1)

 

NK細胞抗癌循環(huán)四階段

 

NK細胞作為天然免疫的殺傷細胞,第一時間即被激活,并發(fā)生抗腫瘤活性(釋放穿孔素,顆粒酶等),隨后輔助活化適應(yīng)性免疫。從時間進程和功能上分為四個階段,參看下圖。

 

微信圖片_20201109101302.jpg

 

調(diào)控NK細胞抗腫瘤循環(huán)的分子

 

NK細胞發(fā)揮抗腫瘤活性,受到一系列分子的調(diào)控(綠色促進抗癌,紅色抑制抗癌)。

 

微信圖片_20201109101306.jpg

 

第一步:招募NK細胞到腫瘤微環(huán)境

促進作用:趨化NK細胞的系列趨化因子(CXCL10/12,CCL21/27,CX3CL1)

抑制作用:細胞因子(TGF-β),抑制性受體(CD47)

 

第二步:識別腫瘤細胞并激活

促進作用:激活受體(NKG2D,NKp30/44/46,CD226),細胞因子(IL-2/12/15/18/21,IFN-α/β/γ/λ)

抑制作用:細胞因子(TGFβ),代謝分子(腺苷),抑制性受體(HLA/KIR,NKG2A/CD94,免疫檢查點等)

 

第三步:殺傷腫瘤細胞

促進作用:效應(yīng)分子(顆粒酶,穿孔素),細胞因子(TNF,IFN-γ等)

抑制作用:免疫檢查點,PGE2,TGF-β等

 

第四步:促進適應(yīng)性免疫

促進作用:FLT3LG,XCL-1/2,CCL5,ADCC,IFN-γ/TNF

抑制作用:GM-CSF,CXCL2/8,IL-10

 

四階段藥物開發(fā)

 

微信圖片_20201109101311.jpg

 

細胞因子

IL-2,IL-15和IFN-α,應(yīng)用于四個階段

 

IL-2--NKTR-214

Nektar Therapeutics的NKTR-214無疑是正在開發(fā)的IL-2中的明星產(chǎn)品,10多項臨床研究在開展,涉及非小細胞肺癌,頭頸部腫瘤,黑色素瘤,淋巴瘤,血液病等,包括和O藥,K藥,化療藥等的聯(lián)合用藥。

國內(nèi)恒瑞等多家企業(yè)布局。

 

IL-15的開發(fā)


免疫檢查點抑制劑

主要應(yīng)用NK細胞活化階段以及殺傷腫瘤細胞的效應(yīng)階段。

包括CD47(CD47結(jié)構(gòu)、功能、生物大分子藥物開發(fā))在內(nèi)的免疫檢查點抑制劑,已經(jīng)有非常多的文章做了詳細闡述,不做贅述。

 

CAR-NK

NK細胞腫瘤免疫治療。

 

ADCC效應(yīng)的單克抗體藥物

比如經(jīng)典的抗腫瘤藥物:赫賽汀(Trastuzumab,Herceptin),西妥昔單抗(Cetuximab,Erbitux),利妥昔單抗等。

 

喵評:NK-Cancer Cycle是對NK細胞抗癌過程的一個總結(jié),基于此可以更好理解NK細胞抗癌作用時間過程,更好掌握基于NK細胞藥物的開發(fā)和作用機制。

 

主要參考文獻

Tobias Bald et al,The NK cell–cancer cycle: advances and new challenges in NK cell–based immunotherapies,Nat Immunol . 2020 Aug;21(8):835-847.

Bentebibel, S.-E. et al. A first-in-human study and biomarker analysis of NKTR-214, a novel IL2Rβγ-biased cytokine, in patients with advanced or metastatic solid tumors. Cancer Discov. 9, 711–721 (2019).

Ravi, R. et al. Bifunctional immune checkpoint-targeted antibody-ligand traps that simultaneously disable TGFβ enhance the efficacy of cancer immunotherapy. Nat. Commun. 9, 741 (2018).

 

 
 
 
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