研究人員開發(fā)出可殺死多種耐藥性細菌同時增強免疫的新型抗生素！

抗生素耐藥性是目前世界上最緊迫的公共衛(wèi)生威脅之一，僅在我國，每年就有數(shù)萬人死于金黃色葡萄球菌等常見細菌的耐藥性菌株感染。然而，目前很少有新型的抗生素被開發(fā)出來用于應(yīng)對耐藥性菌株的感染。

近日，來自美國威斯塔研究所的研究人員在《Nature》上發(fā)表了題為IspH inhibitors kill Gram-negative bacteria and mobilize immune clearance的研究成果，其開發(fā)了一類IspH抑制劑，這種化合物能直接殺滅幾種耐多藥細菌的臨床分離株，同時還可激發(fā)對耐藥性菌的快速免疫反應(yīng)，達到了廣譜抑制多種細菌的效果。

https://doi.org/10.1038/s41586-020-03074-x

2-甲基-D-赤蘚糖醇-4-磷酸(MEP)途徑是一種對大多數(shù)革蘭氏陰性細菌和瘧原蟲至關(guān)重要但在人類中缺乏的代謝途徑，其負責(zé)大多數(shù)致病菌細胞存活的必需分子即異戊二烯類化合物的生物合成。研究人員針對該途徑中的異戊二烯合成必需酶IspH的抑制，設(shè)計了既可以殺死細菌又同時增強宿主自然免疫反應(yīng)的雙管齊下抗菌策略：免疫—抗菌雙作用（DAIAs）。

IspH作為DAIA策略的靶標(biāo)測試

研究人員首先將該IspH蛋白的晶體結(jié)構(gòu)與960萬個可獲得的化合物進行分子對接，結(jié)合表面等離子共振分析，從中篩選出C23.07，C23.20，C23.21，C23.28和C23.47是對表達的IspH蛋白最有效的一些抑制劑。

然后通過修飾這些最有效抑制IspH功能的小分子使其形成細菌可滲透的前藥，對其在多種耐多藥細菌菌的臨床分離株的殺菌效果和MIC90值進行檢測，發(fā)現(xiàn)包括產(chǎn)氣腸桿菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、霍亂弧菌、肺炎克雷伯菌、志賀氏菌、沙門氏菌、分枝桿菌和芽孢桿菌等在內(nèi)的多種耐藥菌株均可被有效殺死，且比同類抗生素包括美羅培南，丁胺卡那霉素、妥布霉素，環(huán)丙沙星以及幾代頭孢菌素等的效果更佳。

IspH抑制劑可抑制IspH并殺死細菌

與同類最佳抗生素相比，前藥C23對革蘭氏陰性菌多藥耐藥臨床分離株的MIC90值更低

對C23及其同類小分子的殺菌機理和毒性進一步分析，發(fā)現(xiàn)抑制IspH會導(dǎo)致大腸桿菌和霍亂弧菌的細胞壁和細胞膜形成缺陷， 且處理后的大腸桿菌體及霍亂弧菌內(nèi)的Vγ9Vδ2T細胞在24-48小時內(nèi)被激活，并產(chǎn)生了高水平的穿孔素和顆粒溶素和顆粒酶等細胞毒性標(biāo)記物，這一誘導(dǎo)Vγ9Vδ2T細胞反應(yīng)的結(jié)果在感染的人源化小鼠中也得到了驗證，其能刺激免疫系統(tǒng)具有更強的細菌殺滅活性和特異性，且對人體細胞無任何毒性。

前藥處理后，細菌和人源化小鼠中的γδT細胞被激活

該研究的通訊作者Farokh Dotiwala表示：“我們相信，這種創(chuàng)新的DAIA策略可以在抗生素的直接殺傷能力和免疫系統(tǒng)的自然力量之間產(chǎn)生協(xié)同作用，這可能代表著世界上對抗耐藥性菌的一個潛在里程碑。”

參考資料：

[1] IspH inhibitors kill Gram-negative bacteria and mobilize immune clearance