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Nature揭示染色體碎裂導(dǎo)致癌細(xì)胞耐藥性機制

發(fā)布日期:2020-12-28   來源:生物谷   瀏覽次數(shù):0
核心提示:癌癥是世界上最嚴(yán)重的健康疾病之一,這是因為與某些疾病不同,它是不斷變化的,不斷演變以逃避和抵抗治療。在一項新的研究中,來
 癌癥是世界上最嚴(yán)重的健康疾病之一,這是因為與某些疾病不同,它是不斷變化的,不斷演變以逃避和抵抗治療。

在一項新的研究中,來自美國加州大學(xué)圣地亞哥分校和英國劍橋大學(xué)等研究機構(gòu)的研究人員描述了一種稱為“染色體碎裂(chromothripsis)”的現(xiàn)象如何破壞染色體,然后讓它們以最終促進癌細(xì)胞生長的方式重新組合。相關(guān)研究結(jié)果于2020年12月23日在線發(fā)表在Nature期刊上,論文標(biāo)題為“Chromothripsis drives the evolution of gene amplification in cancer”。論文通訊作者為加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院細(xì)胞與分子醫(yī)學(xué)教授Don Cleveland博士和劍橋大學(xué)的Peter J. Campbell博士。

圖片來自Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-03064-z。

染色體碎裂是細(xì)胞歷史上的一種災(zāi)難性突變事件,涉及其基因組的大規(guī)模重排,而不是隨著時間的推移逐漸獲得重排和突變?;蚪M重排是許多癌癥的關(guān)鍵特征,使突變的細(xì)胞生長或生長得更快,不受抗癌療法的影響。

論文第一作者、Cleveland實驗室博士后研究員Ofer Shoshani博士說,“這些重排可以在一個步驟中發(fā)生。在染色體分裂過程中,細(xì)胞中的一條染色體被粉碎成許多碎片,在某些情況下有數(shù)百條,然后按照打亂的順序重新組合。一些碎片會丟失,而另一些則作為染色體外DNA(extra-chromosomal DNA, ecDNA)持續(xù)存在。這些ecDNA中的一些促進了癌細(xì)胞的生長,并形成了稱為‘雙微體(double minute)’的微小尺寸染色體。”

這些研究人員在去年發(fā)表的一項研究中已發(fā)現(xiàn)在許多類型的癌癥中,多達(dá)一半的癌細(xì)胞都含有攜帶促癌基因的ecDNA。

在這項新的研究中,Cleveland、Shoshani及其同事們對染色體結(jié)構(gòu)進行直接可視化觀察,以確定基因擴增的步驟以及對甲氨蝶呤(methotrexate)產(chǎn)生耐藥性的機制。甲氨蝶呤是最早的化療藥物之一,目前仍在廣泛使用。

這些研究人員對產(chǎn)生耐藥性的癌細(xì)胞的整個基因組進行了測序,揭示了染色體碎裂會啟動攜帶賦予抗癌治療抵抗性的基因的ecDNA形成。他們還確定了染色體內(nèi)部的基因擴增后,染色體碎裂是如何驅(qū)動ecDNA形成的。

Shoshani說,“染色體碎裂將染色體內(nèi)擴增(內(nèi)部)轉(zhuǎn)化為染色體外(外部)擴增,而且發(fā)生基因擴增后的ecDNA可以重新整合到染色體位置,以應(yīng)對化療或放療造成的DNA損傷。這項新的研究突出了染色體碎裂在癌細(xì)胞內(nèi)發(fā)生擴增的DNA生命周期中所有關(guān)鍵階段的作用,這解釋了癌細(xì)胞如何變得更具侵襲性或耐藥性。”

Cleveland說,“我們鑒定出反復(fù)出現(xiàn)的DNA碎裂是抗癌藥物耐藥性的驅(qū)動因素,以及重新組裝碎裂的染色體片段所必需的DNA修復(fù)途徑,這使得能夠合理設(shè)計聯(lián)合藥物療法,防止癌癥患者產(chǎn)生耐藥性,從而改善其治療效果。”

參考資料:

1.Ofer Shoshani et al. Chromothripsis drives the evolution of gene amplification in cancer. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-03064-z.

2.How shattered chromosomes make cancer cells drug-resistant

https://medicalxpress.com/news/2020-12-shattered-chromosomes-cancer-cells-drug-resistant.html

 
 
 
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