3月30日訊 藥品批文交易已然復(fù)蘇。
新《藥品管理法》的正式實(shí)施,意味著藥品上市許可持有人制度在我國(guó)正式落地實(shí)施。不過(guò),在藥品上市后變更管理辦法未發(fā)布前,由于沒(méi)有法規(guī)依據(jù)清晰指引上市許可持有人如何變更,因而2020年藥品批文交易不溫不火。
2021年初,這道障礙已經(jīng)清除。2021年1月13日,國(guó)家藥監(jiān)局網(wǎng)站正式發(fā)布《藥品上市后變更管理辦法(試行)》(以下簡(jiǎn)稱《辦法》)。
《辦法》的實(shí)施意味著全國(guó)所有藥品批文都可以轉(zhuǎn)讓了,且是否存在生產(chǎn)主體并非必要條件,因而將盤活許多藥品批文。
根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù),目前國(guó)產(chǎn)藥品批文有152259個(gè),其中,化學(xué)藥品93812個(gè),中藥56664個(gè),生物制品1707個(gè);進(jìn)口藥品批文有3829個(gè),其中3181個(gè)是化學(xué)藥品,中藥79個(gè),生物制品464個(gè)(截至2021年3月18日)。
事實(shí)上,從2021年1月起,藥品批件的詢價(jià)已經(jīng)開(kāi)始增加。目前詢價(jià)最多的是獨(dú)家中藥產(chǎn)品,其次是較少通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的化學(xué)藥,生物藥交易較少。
那么,究竟哪些批文值得購(gòu)買?哪些批文難達(dá)成交易?批文交易過(guò)程中,需要注意哪些關(guān)鍵問(wèn)題呢?
化學(xué)藥
過(guò)評(píng)批文是更好選擇,但報(bào)價(jià)偏高
《辦法》指出,受讓方要對(duì)擬轉(zhuǎn)讓藥品的生產(chǎn)場(chǎng)地、處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等與原藥品一致、不發(fā)生變更承諾。這意味著化學(xué)藥不需要通過(guò)一致性評(píng)價(jià)也可以轉(zhuǎn)讓。
如果是購(gòu)買一直有在生產(chǎn)銷售的化學(xué)藥,獲得銷售權(quán)益、生產(chǎn)場(chǎng)地不變,那么相較于未通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的批文,購(gòu)買通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的批文是更好的選擇。
但是,通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的化學(xué)藥批文報(bào)價(jià)普遍偏高。目前,通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的不需要BE的批文報(bào)價(jià)接近千萬(wàn)元水平,需要BE研究的批文報(bào)價(jià)也超過(guò)2000萬(wàn)元。
通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的化學(xué)藥批文不能簡(jiǎn)單地用CRO報(bào)價(jià)成本來(lái)估價(jià)。CRO報(bào)價(jià)往往不包括原輔料購(gòu)買、參比制劑購(gòu)買、小試和中試試錯(cuò)、臨床預(yù)試驗(yàn)后藥學(xué)部分的再調(diào)整、生產(chǎn)過(guò)程中的物料成本、生產(chǎn)設(shè)備的清潔驗(yàn)證費(fèi)用、注冊(cè)費(fèi)用等,還有等待審批上市的時(shí)間成本等。通常,批文估價(jià)必須在CRO報(bào)價(jià)基礎(chǔ)上增加500萬(wàn)元。
未生產(chǎn)的批件后期很復(fù)雜
需要注意的是,如果標(biāo)的是一直沒(méi)有生產(chǎn)的獨(dú)家產(chǎn)品,在具體細(xì)則未出臺(tái)前,現(xiàn)有法規(guī)要求恢復(fù)生產(chǎn)還要做三批驗(yàn)證生產(chǎn),之后才能上市銷售。
此外,尚未恢復(fù)生產(chǎn)的化學(xué)藥批件要補(bǔ)做小試、中試、驗(yàn)證批生產(chǎn)。若需要工藝變更,還需根據(jù)變更程度做相關(guān)研究。這樣一套研究下來(lái),預(yù)計(jì)一般都需要一年時(shí)間。如果工藝變更還涉及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更,特別是原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已被藥典委員會(huì)認(rèn)可的,變更就更為麻煩。
對(duì)于未通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的產(chǎn)品又有變更場(chǎng)地需求的,如果企業(yè)選擇在新的產(chǎn)地實(shí)施一致性評(píng)價(jià),一致性評(píng)價(jià)通過(guò)之后,就可以不在原產(chǎn)地生產(chǎn)三批將批文變更生產(chǎn)場(chǎng)地了。
鑒于此,不少企業(yè)短期內(nèi)只申請(qǐng)變更上市許可持有人,不考慮變更生產(chǎn)場(chǎng)地,選擇在原產(chǎn)地代工生產(chǎn),等相關(guān)細(xì)則出臺(tái)之后再變更。而變更上市許可持有人就涉及委托生產(chǎn),就要申請(qǐng)藥品上市許可持有人分類碼的B證。
許可證用英文字母串(分類碼)進(jìn)行分類。大寫字母對(duì)藥品上市許可持有人和產(chǎn)品類型進(jìn)行分類,A代表自行生產(chǎn)的藥品上市許可持有人、B代表委托生產(chǎn)的藥品上市許可持有人、C代表接受委托的藥品生產(chǎn)企業(yè)、D代表原料藥生產(chǎn)企業(yè);小寫字母用于區(qū)分制劑屬性,h代表化學(xué)藥、z代表中成藥、s代表生物制品、d代表按藥品管理的體外診斷試劑、y代表中藥飲片、q代表醫(yī)用氣體、t代表特殊藥品、x代表其他。
按照法規(guī),先申請(qǐng)B證才可申請(qǐng)變更上市許可持有人。而如果上市許可持有人B證未獲批,則項(xiàng)目購(gòu)買方?jīng)]有資格將產(chǎn)品委托給別人生產(chǎn)。
中成藥
未生產(chǎn)的中成藥仍將是交易熱點(diǎn)
那么,對(duì)于近期詢價(jià)最熱的獨(dú)家中成藥批文,需要注意哪些問(wèn)題呢?
首先還是要注意是否一直在生產(chǎn),因?yàn)橹谐伤幓謴?fù)生產(chǎn)也需要做三批驗(yàn)證生產(chǎn)。為了保證技術(shù)轉(zhuǎn)移順利,通常出售批文方會(huì)要補(bǔ)做小試、中試、驗(yàn)證批生產(chǎn)。
《藥品注冊(cè)管理辦法》第96條規(guī)定,審批類變更的補(bǔ)充申請(qǐng)審評(píng)時(shí)限為60日,補(bǔ)充申請(qǐng)合并申報(bào)事項(xiàng)的,審評(píng)時(shí)限為80日,其中涉及臨床試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)審查、藥品注冊(cè)核查檢驗(yàn)的審評(píng)時(shí)限為200日。如果是沒(méi)有在生產(chǎn)的批文,按照目前的法規(guī),首先要在原產(chǎn)地完成3批及格的驗(yàn)證批,再去待變更的生產(chǎn)場(chǎng)地完成3批及格的樣品,還要考察穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。這意味著如果是沒(méi)有在生產(chǎn)的中成藥批文,順利轉(zhuǎn)讓的時(shí)長(zhǎng)可能需要2年時(shí)間。
不過(guò),獨(dú)家中成藥目前暫未納入集中采購(gòu)。沒(méi)有生產(chǎn)過(guò)的中成藥由于一直沒(méi)有生產(chǎn)、沒(méi)有上市,也沒(méi)有歷史價(jià)格較低的困擾。因此,沒(méi)有生產(chǎn)過(guò)的中成藥批文短期內(nèi)仍是交易熱點(diǎn)。
但是,毒性藥材可能還是不能轉(zhuǎn)讓,國(guó)家也不允許毒性藥材的流通,一些擁有毒性藥材產(chǎn)地的企業(yè)可能形成壟斷。同理,處方組成中一些含有稀缺藥材的中成藥企業(yè),有可能通過(guò)從上游控制物流來(lái)管控市場(chǎng),并減少別的中藥企業(yè)以同名同方的政策仿制產(chǎn)品。
生物藥
交易較少,主要因?yàn)闃?biāo)的太少
生物藥交易較少,主要原因是可轉(zhuǎn)讓的標(biāo)的非常少。
此外,上市許可持有人變更后,若要變更生產(chǎn)場(chǎng)地,難度很大。因?yàn)樯镏破纷兏幤飞a(chǎn)場(chǎng)地的,持有人應(yīng)當(dāng)在《藥品生產(chǎn)許可證》變更獲得批準(zhǔn)后,按照相關(guān)規(guī)范性文件和變更技術(shù)指導(dǎo)原則要求進(jìn)行研究驗(yàn)證,屬于重大變更的,報(bào)藥審中心批準(zhǔn)后實(shí)施。生物制品的工藝重現(xiàn)性差,很有可能變更生產(chǎn)場(chǎng)地之后需要做臨床研究來(lái)證明其質(zhì)量沒(méi)有變化。因此,生物制品的批文并購(gòu)?fù)且B生產(chǎn)場(chǎng)地都要一起買下來(lái)的。
但是,如果生物藥批文是由第三方外包負(fù)責(zé)生產(chǎn),不需要變更生產(chǎn)場(chǎng)地,就是比較好的交易標(biāo)的。從藥明生物近期收購(gòu)生物制品的產(chǎn)地就可以看出,目前國(guó)內(nèi)的第三方產(chǎn)能有發(fā)展需求。前期未獲批時(shí)自建產(chǎn)地風(fēng)險(xiǎn)過(guò)高,所以國(guó)內(nèi)企業(yè)前期通常不自建產(chǎn)地。但是,到商業(yè)化時(shí),鑒于委托第三方生產(chǎn)價(jià)格不便宜,國(guó)內(nèi)企業(yè)還是愿意自建生產(chǎn)場(chǎng)地。
跨境交易
“燒錢躺贏”的日子一去不復(fù)返
境內(nèi)企業(yè)購(gòu)買境外資產(chǎn)后,藥品持有人應(yīng)為境內(nèi)企業(yè)。不過(guò),目前還沒(méi)有境內(nèi)企業(yè)跨境持有境外藥品持有人的流程,預(yù)計(jì)境內(nèi)企業(yè)還是會(huì)在境外子公司完成收購(gòu)時(shí)進(jìn)行境外藥品持有人變更,再授權(quán)給國(guó)內(nèi)母公司作為境內(nèi)持有人。
此外,創(chuàng)新藥選擇在中國(guó)及其他國(guó)家同步申報(bào)上市的,上市后發(fā)生的技術(shù)類變更,是否可在境內(nèi)外監(jiān)管部門同步申報(bào)?這還有待藥監(jiān)部門后續(xù)配套文件進(jìn)一步規(guī)定。
成本估算需要更加謹(jǐn)慎。在集中采購(gòu)和醫(yī)保談判的背景下,境外轉(zhuǎn)境內(nèi)地產(chǎn)化項(xiàng)目需要重視引進(jìn)成本的控制,銷售提成不能太早,否則后期很難持續(xù)。
生產(chǎn)場(chǎng)地方面,境外引進(jìn)的新藥項(xiàng)目要盡早考慮生產(chǎn)場(chǎng)地在境內(nèi)還是境外;若是境內(nèi)境外同步上市,還要考慮生產(chǎn)場(chǎng)地是否符合各國(guó)GMP要求。
結(jié)論
對(duì)于多年未生產(chǎn)的產(chǎn)品批文,業(yè)界都在期待新的細(xì)則:是否可以豁免原廠生產(chǎn)三批就可以委托生產(chǎn)?因?yàn)樵瓘S可能整個(gè)生產(chǎn)線都撤了,如果要在原廠生產(chǎn)三批,就必須重新建一條生產(chǎn)線,也就不需要委托生產(chǎn)了,又會(huì)造成資源的浪費(fèi)。