本周二,羅氏公布了tominersen后續(xù)試驗(yàn)數(shù)據(jù),旨在為該制藥商為何停止其III期試驗(yàn)提供一些線索。但Stifel分析師在周三給客戶的報(bào)告中寫(xiě)道,真實(shí)情況可能比較復(fù)雜。羅氏表示,在獨(dú)立數(shù)據(jù)委員會(huì)“對(duì)接受tominersen療法受試者的治療收益和安全風(fēng)險(xiǎn)提出質(zhì)疑”后,羅氏決定停止針對(duì)亨廷頓蛋白和突變體的反義藥物tominersen的晚期臨床試驗(yàn)。
2017年,羅氏通過(guò)支付給Ionis制藥公司4500萬(wàn)美元的許可費(fèi),獲得了tominersen藥物資產(chǎn)的權(quán)利。截至目前,羅氏已在全球18個(gè)國(guó)家募集了791名受試者參加亨廷頓舞蹈癥GENERATION HD1三期臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)是一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究,亨廷頓舞蹈癥病史超過(guò)25個(gè)月的病人被隨機(jī)分為3組,分別于每2個(gè)月服用120毫克劑量tominersen,每4個(gè)月服用120毫克劑量tominersen,或安慰劑治療。
試驗(yàn)結(jié)果顯示,就改善患者癥狀而言,tominersen展現(xiàn)出的治療效果比安慰劑組還要差,并且尤其在大劑量患者組中,療效表現(xiàn)尤為劣勢(shì)。Stifel分析師表示,雖然關(guān)于為何需要暫停給藥的具體理由尚不清楚,但尚未明確較高劑量tominersen反而療效更差的根本原因。Stifel分析師認(rèn)為,關(guān)于可能導(dǎo)致tominersen試驗(yàn)暫停的因素有4個(gè)可能的假設(shè),比如包括藥物無(wú)法在體內(nèi)有效地分散,該藥物攻擊了“良性的”亨廷頓蛋白,又或是tominersen具有特定的毒性問(wèn)題,使其不適用于更高劑量的給藥。
Stifel寫(xiě)道,羅氏本周二公布的數(shù)據(jù),并沒(méi)有真正將上述原因中的任何一個(gè)與該藥物的性能聯(lián)系起來(lái),因此Stifel推測(cè)造成試驗(yàn)失敗的原因,更有可能是多種因素共同作用的結(jié)果。以生物分布為例,“如果僅是tominersen在患者體內(nèi)的生物分布是失敗的元兇,那么就難以解釋tominersen在所有試驗(yàn)終點(diǎn)上都存在惡化趨勢(shì)的現(xiàn)象,相反tominersen有可能在某些認(rèn)知測(cè)試中趨向更好的療效結(jié)果。”
該藥物是是一反譯核酸藥物,與亨廷頓mRNA結(jié)合后,可以通過(guò)降解mRNA降低有毒蛋白的表達(dá),改變舞蹈癥的病程進(jìn)展。在一項(xiàng)I/II期臨床中,tominersen顯著降低了脊髓液中變異亨廷頓蛋白水平,但晚期試驗(yàn)的結(jié)果說(shuō)明,早期試驗(yàn)的結(jié)果并未轉(zhuǎn)化為真實(shí)的療效。由于似乎未發(fā)現(xiàn)安全問(wèn)題,因此目前來(lái)看,該療法存在的缺陷應(yīng)該是療效不確切。
羅氏指出,委員會(huì)的決定并沒(méi)有涉及新的安全風(fēng)險(xiǎn)。不過(guò)去年3月,羅氏暫停了這項(xiàng)名為GEN-PEAK的研究,因?yàn)檠芯咳藛T發(fā)現(xiàn)了兩例與該藥物無(wú)關(guān)的鞘內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)感染。和Ionis發(fā)現(xiàn)的另一款重磅ASO、SMA藥物Spinraza類似,tominersen也需要脊髓給藥,因此上述的感染可能是和給藥方式有關(guān)。
Stifel還提出了一個(gè)值得注意的市場(chǎng)觀點(diǎn),那就是如果導(dǎo)致tominersen停藥的問(wèn)題,在其他ASO藥物中也存在,對(duì)于Ionis來(lái)說(shuō)將是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。相反,對(duì)于uniQure及其針對(duì)亨廷頓氏癥的基因療法AMT-130則是一個(gè)巨大的市場(chǎng)機(jī)會(huì)。此前,uniQure基因療法AMT-130的臨床擱置已被FDA解除?!鞠嚓P(guān)閱讀:FDA解除兩項(xiàng)基因療法臨床暫停,針對(duì)血友病及亨廷頓病】
參考來(lái)源:What caused Roche's Huntington's drug tominersen to hit the skids in late-stage test? It's complicated, analysts say