近日，復(fù)星醫(yī)藥發(fā)布公告稱(chēng)，控股子公司江蘇萬(wàn)邦靶向SGLT-2抑制劑萬(wàn)格列凈片處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段。近日，江蘇萬(wàn)邦決定終止該新藥的臨床試驗(yàn)及后續(xù)開(kāi)發(fā)。截至目前，本款新藥項(xiàng)目累計(jì)全部研發(fā)投入約為人民幣5523萬(wàn)元。
與此同時(shí)，恒瑞醫(yī)藥也發(fā)公告稱(chēng)，1類(lèi)化學(xué)藥脯氨酸恒格列凈片獲批上市，這也是我國(guó)目前首個(gè)獲批的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新SGLT2抑制劑。截至目前，恒瑞在脯氨酸恒格列凈相關(guān)項(xiàng)目累計(jì)已投入研發(fā)費(fèi)用約2.7億人民幣。
不過(guò)口服降糖藥市場(chǎng)顯然不只這兩個(gè)動(dòng)作，南京正大天晴以仿制3類(lèi)報(bào)產(chǎn)的西格列汀二甲雙胍緩釋片近日進(jìn)入行政審批階段，有望于近日獲批上市。
在這個(gè)群雄逐鹿的降糖領(lǐng)域，到底有過(guò)怎樣的風(fēng)起云涌？
千年消渴病，百年胰島素
糖尿病，在我國(guó)中醫(yī)學(xué)中一般歸類(lèi)為“消渴病”或“糖絡(luò)病”。相關(guān)癥狀描述有實(shí)證可考的是發(fā)掘于馬王堆漢墓的《五十二病方》，距今約兩千兩百年。在之后的醫(yī)書(shū)《黃帝內(nèi)經(jīng)》中也有關(guān)于糖尿病“三多一少”的癥狀描述。而在西方，被譽(yù)為“醫(yī)學(xué)之父”的希波克拉底也記述了許多以大量排尿和消瘦為臨床表現(xiàn)的病例。但是，直到18世紀(jì)，蘇格蘭醫(yī)生威廉·庫(kù)倫在愛(ài)丁堡大學(xué)任教期間，正式提出dibetes應(yīng)該分為diabetesinsipidus（尿崩癥）和diabetesmellitus（糖尿?。﹥煞N。也是從此時(shí)開(kāi)始，對(duì)糖尿病的科學(xué)研究才逐漸開(kāi)展起來(lái).
不過(guò)，糖尿病的第一代治療藥物胰島素的發(fā)現(xiàn)要等到整整一百年前，1921年加拿大醫(yī)生班廷和貝斯特利用暑假時(shí)間，借用麥克勞德教授實(shí)驗(yàn)室成功提取出有活性的胰島素。僅僅六個(gè)月后，胰島素就開(kāi)始用于臨床。到了1923年10月，班廷和麥克勞德因“發(fā)現(xiàn)胰島素”這一歷史性成果獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，這也是諾獎(jiǎng)歷史上最快的一次。
從此以后，胰島素開(kāi)始不斷迭代。第一代胰島素主要來(lái)自豬、牛等家畜的胰腺，這些胰島素極易激活人體免疫反應(yīng)，導(dǎo)致人體過(guò)敏；到80年代，得益于基因工程重組DNA技術(shù)的發(fā)展，第二代胰島素——生物合成人胰島素開(kāi)始進(jìn)入市場(chǎng)；進(jìn)入20世紀(jì)末，人們對(duì)胰島素結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)開(kāi)始了深入研究，科學(xué)家通過(guò)修飾胰島素的肽鏈獲得了第三代胰島素——胰島素類(lèi)似物，它們能夠更好的模擬生理性胰島素的分泌、更低的夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)加精細(xì)、有效的在人體內(nèi)發(fā)揮作用。但是，由于胰島素是生物大分子，沒(méi)有辦法通過(guò)腸道吸收，所以開(kāi)發(fā)口服降糖藥成為了人們迫切的需求。
千帆過(guò)盡，二甲雙胍獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷
目前市場(chǎng)上口服降糖藥物琳瑯滿(mǎn)目，二甲雙胍當(dāng)仁不讓是其中最耀眼的明星。作為與胰島素同時(shí)期誕生產(chǎn)品，其命運(yùn)卻與胰島素大相徑庭。二甲雙胍最早起源于山羊草，1922年就有文獻(xiàn)報(bào)道二甲雙胍這一化學(xué)實(shí)體，七年之后，在兔子身上發(fā)現(xiàn)了其降糖作用。但當(dāng)時(shí)胰島素風(fēng)頭正盛，二甲雙胍這一作用就被雪藏了。1957年二甲雙胍首次被用于臨床，14年后才在加拿大獲批上市，而被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市就要等到近四十年之后的1994年了。而如今，雖然二甲雙胍的作用機(jī)制不甚明朗，但它不僅是的一線(xiàn)用藥和藥物聯(lián)合中的基本用藥，也在長(zhǎng)期的臨床使用中發(fā)現(xiàn)了治療脫發(fā)、抗衰老、減肥等一系列潛在新作用。由PDB數(shù)據(jù)庫(kù)查詢(xún)得知，二甲雙胍及二甲雙胍聯(lián)合用藥在2020年樣本醫(yī)院市場(chǎng)中占整個(gè)口服降糖藥的32.86%。
就在二甲雙胍被雪藏的日子里，降糖新勢(shì)力磺酰脲類(lèi)、格列奈類(lèi)胰島素促泌劑悄悄地崛起了。1942年，法國(guó)醫(yī)生Janbon發(fā)現(xiàn)磺胺類(lèi)藥物會(huì)引發(fā)患出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖反應(yīng)，打開(kāi)了磺脲類(lèi)（SU）藥物的結(jié)構(gòu)研究之門(mén)。1956年，德國(guó)Franke和Fuchs兩位教授成功合成了第一代治療2型糖尿病的磺脲類(lèi)藥物甲苯磺丁脲。此后十年，磺脲類(lèi)藥物發(fā)展到第二代，格列苯脲、格列吡嗪、格列齊特、格列美脲等被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，至今依然受到廣大醫(yī)生和患者的歡迎?；酋ｋ孱?lèi)、格列奈類(lèi)藥物都是通過(guò)刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素發(fā)揮作用。
當(dāng)以上三款藥物都在體內(nèi)奮戰(zhàn)時(shí)，拜耳公司把目光轉(zhuǎn)向了外環(huán)境。1977年，拜耳公司研究員從游動(dòng)放線(xiàn)菌株的假性四糖的次級(jí)代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了阿卡波糖，它主要是通過(guò)抑制α-葡萄糖苷酶來(lái)延緩腸道內(nèi)淀粉類(lèi)食物分解為葡萄糖來(lái)發(fā)揮作用。但是由于歐美人群中食用淀粉類(lèi)食物占比不高，拜耳只好在東亞和東南亞這些以米面為主食的地區(qū)大力推廣。也正因?yàn)槿绱耍?994年阿卡波糖進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，1995年美國(guó)FDA才批準(zhǔn)上市。
在與糖尿病的世紀(jì)斗爭(zhēng)中，人們發(fā)現(xiàn)胰高血糖素樣多肽-1（GLP-1）能夠促進(jìn)胰島素的釋放，便著手研發(fā)GLP-1受體激動(dòng)劑。在2009年，上市了了利拉魯肽、艾塞那肽等一系列胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類(lèi)似物。但是另一方面，GLP-1在體內(nèi)極易被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，為了解決這個(gè)難題，2007年左右上市了以西格列汀、維格列汀等為代表的DPP4抑制劑。
而前文恒瑞上市，復(fù)星放棄的SGLT2抑制劑是一類(lèi)近年受到高度重視的新型口服降糖藥物。它另辟蹊徑，通過(guò)抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，降低腎糖閾，從而促進(jìn)尿糖的排出，達(dá)到降低血糖水平的效果。目前全球范圍內(nèi)除恒瑞的恒格列凈外還有有達(dá)格列凈、卡格列凈、恩格列凈、埃格列凈、索格列凈、伊格列凈、托格列凈和魯格列凈等8款藥物上市。而達(dá)格列凈更公眾所熟知的故事，就是2019年11月13日醫(yī)保談判“靈魂砍價(jià)”的名場(chǎng)面。也正是由于醫(yī)保放量的作用，在PDB樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)中，2021年Q1-Q3，達(dá)格列凈單品已占據(jù)整個(gè)口服降糖藥的20.32%。而達(dá)格列凈更公眾所熟知的故事，就是2019年11月13日醫(yī)保談判“靈魂砍價(jià)”的名場(chǎng)面。
由此來(lái)看，在如此擁擠的賽道中，復(fù)星醫(yī)藥及時(shí)止損未嘗不是一個(gè)明智的選擇，而恒瑞多久能收回其2.7億的投資，讓我們拭目以待。
結(jié)語(yǔ)
現(xiàn)有藥物降糖和生活方式干預(yù)可以做到控制糖尿病，但仍然無(wú)法治愈和逆轉(zhuǎn)糖尿病。2021年10月，美國(guó)制藥公司Vertex公布了在研干細(xì)胞治療產(chǎn)品VX-880的1/2期臨床試驗(yàn)中的首例1型糖尿病患者數(shù)據(jù)。這名患者在接受治療后第90天時(shí)，恢復(fù)了自身胰島素的產(chǎn)生，并將每天胰島素注射量減少91%。
目前，降糖手段越來(lái)越多樣化，間充質(zhì)干細(xì)胞療法也讓我們看到了根治糖尿病的希望，但是在《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版）》中依然建議“醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療和運(yùn)動(dòng)治療是生活方式管理的核心，是控制高血糖的基礎(chǔ)治療措施，應(yīng)貫穿于糖尿病管理的始終。”
