由于擁有獨(dú)特的臨床優(yōu)勢(shì),具有高技術(shù)壁壘、高附加值的特點(diǎn),能在一定程度上避免企業(yè)間產(chǎn)品同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng),特殊注射劑目前已成為我國(guó)生物醫(yī)藥領(lǐng)域創(chuàng)新研發(fā)的主流方向之一,尤其是長(zhǎng)效緩釋注射劑,深受國(guó)內(nèi)相關(guān)企業(yè)的青睞。
特殊注射劑是一類復(fù)雜的載藥系統(tǒng),包括微球、脂質(zhì)體、微乳、混懸性注射劑(納米顆粒、納米晶)。其中,微球由可降解高分子包裹藥物分子構(gòu)成,載藥微球可在幾周或幾個(gè)月時(shí)間內(nèi)以一定的速率釋放藥物;脂質(zhì)體由脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)構(gòu)成,具有獨(dú)特的釋藥機(jī)制,是一種良好的增溶手段,還具有潛在的緩釋或靶向特性;注射乳劑在制劑學(xué)上屬于亞微乳的范疇,研發(fā)起步較早,技術(shù)難度不大;混懸注射劑主要包括納米晶和納米顆粒等為主的一類特殊注射劑,具有出色的增溶和長(zhǎng)效效果(詳見(jiàn)表)。
臨床優(yōu)勢(shì)和市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)明顯
與普通注射劑相比,特殊注射劑具有明顯的臨床優(yōu)勢(shì)和市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)。
具有靶向作用,減輕藥物的毒副作用
特殊注射劑能夠利用載體將藥物通過(guò)局部給藥或者通過(guò)全身的血液循環(huán),選擇性地將藥物濃度集于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或者細(xì)胞類結(jié)構(gòu)中,進(jìn)行靶向治療,在提高藥物生物利用度的同時(shí),降低藥物可能對(duì)其他器官組織的傷害。例如,多柔比星脂質(zhì)體注射劑可顯著提高藥物療效并降低心臟毒性。
減少給藥次數(shù),提高患者依從性
特殊注射劑可通過(guò)對(duì)載體的設(shè)計(jì),控制藥物的釋放速率,實(shí)現(xiàn)藥物的速釋或緩釋,或者速釋緩釋相結(jié)合,減少血藥濃度波動(dòng),以使人體獲得平穩(wěn)有效的血藥濃度。在保證治療效果的同時(shí),減少給藥次數(shù),以提高患者的順應(yīng)性。例如,帕利哌酮利用納米晶技術(shù)降低藥物溶解性,成為每6個(gè)月給藥1次的長(zhǎng)效針劑。
延長(zhǎng)產(chǎn)品市場(chǎng)生命周期
企業(yè)可通過(guò)劑型改良和制劑技術(shù)改進(jìn),不斷迭代推出重磅特殊注射劑產(chǎn)品,持續(xù)占有市場(chǎng)份額,以避免原研產(chǎn)品專利到期帶來(lái)的巨大損失。例如,阿立哌唑從普通注射劑衍生出長(zhǎng)效注射劑、前藥長(zhǎng)效注射劑,延長(zhǎng)了市場(chǎng)生命周期。
多家企業(yè)加碼布局
公開(kāi)數(shù)據(jù)顯示,目前全球已有30多種特殊注射劑(脂質(zhì)體、微球、納米晶)獲批上市。雖然整體上市產(chǎn)品不多,但特殊注射劑市場(chǎng)規(guī)模極為可觀。
在脂質(zhì)體領(lǐng)域,全球共有10余款產(chǎn)品上市銷售(不含疫苗)。主要為伊立替康、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、紫杉醇等細(xì)胞毒性抗癌藥,兩性霉素B等抗真菌藥,以及布比卡因等麻醉鎮(zhèn)痛藥?,F(xiàn)階段國(guó)內(nèi)市場(chǎng)僅有多柔比星、紫杉醇、兩性霉素B這3個(gè)國(guó)產(chǎn)化品種。其中,相比普通注射劑,多柔比星脂質(zhì)體注射劑占比持續(xù)提升,米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示,2019年我國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液銷售額為34.13億元,同比增長(zhǎng)28.24%,并以3.53%的市場(chǎng)份額在抗腫瘤藥TOP10品種中排名第八;紫杉醇脂質(zhì)體注射液為綠葉制藥自主研發(fā)的創(chuàng)新制劑。另外,當(dāng)前恒瑞醫(yī)藥、石藥集團(tuán)、綠葉制藥等國(guó)內(nèi)知名藥企的研發(fā)管線,已覆蓋伊立替康、布比卡因、米托蒽醌、表柔比星等脂質(zhì)體制劑。
目前,全球共有10余款微球制劑獲批上市。其中,基因泰克的生長(zhǎng)激素和葛蘭素史克的阿巴瑞克產(chǎn)品已退市。我國(guó)已上市的微球產(chǎn)品有奧曲肽、亮丙瑞林、醋酸曲普瑞林、利培酮、艾塞那肽、雙羥萘酸曲普瑞林、蘭瑞肽等,但目前在國(guó)內(nèi)企業(yè)中,僅有博恩特的注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球、麗珠制藥的注射用醋酸亮丙瑞林微球,以及綠葉制藥的注射用利培酮微球兩大品種實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化。米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示,2020年我國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端微球制劑合計(jì)銷售額為48.95億元,同比增長(zhǎng)27.22%。其中,奧曲肽微球、亮丙瑞林微球增長(zhǎng)率分別為88.16%、49.64%。目前,麗珠集團(tuán)、綠葉制藥等公司均有多個(gè)在研的微球產(chǎn)品,部分產(chǎn)品已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn),預(yù)計(jì)很快將進(jìn)入商業(yè)化階段。
在納米晶領(lǐng)域,全球共有6款產(chǎn)品獲批上市,分別為雙羥萘酸奧氮平、棕櫚帕利哌酮酯、阿立哌唑(長(zhǎng)效)、月桂酰阿立哌唑、丹曲林鈉和美洛昔康。其中,前4種均為治療精神分裂癥的長(zhǎng)效制劑,近幾年在全球市場(chǎng)均有不錯(cuò)表現(xiàn)。米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示,棕櫚帕利哌酮酯長(zhǎng)效注射劑2017年的銷售額為25.7億美元,現(xiàn)已成為全球最暢銷的緩釋注射劑。然而,我國(guó)除進(jìn)口棕櫚帕利哌酮酯長(zhǎng)效注射劑外,其他藥品的市場(chǎng)幾乎空白,未來(lái)仍有較大的開(kāi)發(fā)空間?,F(xiàn)階段,齊魯制藥、圣兆藥業(yè)、湖南科倫已在布局注射用雙羥萘酸奧氮平和阿立哌唑長(zhǎng)效肌肉注射劑的仿制藥開(kāi)發(fā)。
開(kāi)發(fā)技術(shù)壁壘高
特殊注射劑是研發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一,但目前全球僅有少數(shù)幾家企業(yè)能夠研發(fā)和生產(chǎn)特殊注射劑。
在藥學(xué)研究方面,對(duì)不同的應(yīng)用,需采用個(gè)體化的處方或生產(chǎn)過(guò)程,并且需要保證生產(chǎn)過(guò)程和長(zhǎng)期貯存過(guò)程中藥物的穩(wěn)定性;特殊注射劑多以無(wú)菌操作工藝生產(chǎn),生產(chǎn)過(guò)程控制較普通注射劑更為嚴(yán)格,需要有相關(guān)制劑的技術(shù)平臺(tái),并需要從物料源頭開(kāi)始進(jìn)行無(wú)菌控制。臨床方面,需要進(jìn)行毒性和安全性評(píng)價(jià)的驗(yàn)證,臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)需要根據(jù)自身制劑的特殊性進(jìn)行多方面考慮。在產(chǎn)業(yè)化方面,對(duì)生產(chǎn)設(shè)備要求相對(duì)較高,無(wú)法標(biāo)準(zhǔn)化定制,受其制約,難以線性放大和大規(guī)模生產(chǎn),導(dǎo)致成本過(guò)高。
另外,特殊注射劑的技術(shù)審評(píng)要求較高。2020年5月,國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心發(fā)布《化學(xué)藥品注射劑(特殊注射劑)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》,明確提出對(duì)于特殊注射劑,由于制劑特性的復(fù)雜性,應(yīng)基于制劑特性和產(chǎn)品特征,采取逐步遞進(jìn)的對(duì)比研究策略,通常首先開(kāi)展受試制劑與參比制劑藥學(xué)及非臨床的比較研究,然后進(jìn)行人體生物等效性(BE)研究,必要時(shí)開(kāi)展進(jìn)一步的臨床研究。另外,特殊注射劑一致性評(píng)價(jià)在按照技術(shù)要求開(kāi)展藥學(xué)研究的同時(shí),還需根據(jù)特殊注射劑特點(diǎn),參照美國(guó)食品藥品管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(EMA)發(fā)布的特殊制劑相關(guān)技術(shù)要求,科學(xué)設(shè)計(jì)試驗(yàn)。此外,改良型特殊注射劑尚無(wú)明確技術(shù)指導(dǎo)原則,各個(gè)國(guó)家和地區(qū)的非臨床和臨床研究要求基本基于個(gè)案分析和漸進(jìn)式原則。
典型企業(yè)介紹
由于開(kāi)發(fā)難度大、價(jià)格高等因素,目前特殊注射劑市場(chǎng)主要集中在美國(guó)、歐洲和日本,我國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)中,特殊注射劑尤其是技術(shù)壁壘更高的微球和注射混懸液等上市產(chǎn)品較少,但近幾年該領(lǐng)域國(guó)內(nèi)市場(chǎng)發(fā)展迅速,眾多企業(yè)紛紛布局,且正在從“仿制為主”向“仿創(chuàng)結(jié)合”路徑轉(zhuǎn)換。
圣兆藥業(yè)
圣兆藥業(yè)是一家致力于長(zhǎng)效、緩釋、靶向制劑產(chǎn)品研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化的醫(yī)藥企業(yè)。該公司立足于長(zhǎng)效緩釋制劑和靶向制劑兩大創(chuàng)新制劑領(lǐng)域,專注于以微球、微晶、脂質(zhì)體和緩釋植入劑為核心的高端復(fù)雜注射劑的開(kāi)發(fā)及產(chǎn)業(yè)化,并組建了兩大先進(jìn)劑型藥物研究平臺(tái):一是長(zhǎng)效緩釋制劑研究中心,主要進(jìn)行長(zhǎng)效緩釋微球制劑技術(shù)、非微球類長(zhǎng)效緩釋制劑技術(shù)(納米或微米級(jí)難溶性藥物長(zhǎng)效緩釋技術(shù))的開(kāi)發(fā);二是靶向制劑研究中心,主要進(jìn)行脂質(zhì)體技術(shù)、脂微球技術(shù)、納米粒技術(shù)的開(kāi)發(fā)。其在研管線產(chǎn)品適應(yīng)癥包括精神分裂癥、惡性腫瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、術(shù)后鎮(zhèn)痛以及糖尿病等重大疾病譜,其中進(jìn)展較快的鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液、注射用利培酮微球和鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射液已進(jìn)入BE試驗(yàn)階段。
綠葉制藥
綠葉制藥致力于創(chuàng)新藥物的研發(fā)、生產(chǎn)和銷售,聚焦中樞神經(jīng)、腫瘤、心血管等疾病領(lǐng)域,業(yè)務(wù)覆蓋全球80多個(gè)國(guó)家和地區(qū)。該公司在復(fù)雜注射劑領(lǐng)域已成功上市兩款產(chǎn)品,注射用紫杉醇脂質(zhì)體于2019年獲批上市,注射用利培酮微球于2021年獲批上市。該企業(yè)還有多款產(chǎn)品在研,包含1類新藥和2.2類改良型新藥:其自主研發(fā)的注射用醋酸戈舍瑞林緩釋微球已在我國(guó)完成治療前列腺癌的Ⅲ期臨床研究,并達(dá)到預(yù)設(shè)終點(diǎn),即將申報(bào)上市,有望成為全球唯一的戈舍瑞林微球制劑;羅替戈汀微球同時(shí)在中美開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗(yàn);治療帕金森病的1類新藥羅替戈汀山崳酸酯緩釋微球已獲得臨床批件。
麗珠集團(tuán)
2013年1月,麗珠集團(tuán)正式引進(jìn)微球項(xiàng)目平臺(tái),成立麗珠集團(tuán)研究院化藥研究所微球室,2015年獲批建設(shè)長(zhǎng)效微球技術(shù)國(guó)家地方聯(lián)合工程研究中心。該公司已上市產(chǎn)品注射用醋酸亮丙瑞林微球,主要用于治療子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤,為我國(guó)最早上市的微釋球制劑之一?,F(xiàn)有在研項(xiàng)目7個(gè),其中醋酸曲普瑞林微球(1個(gè)月緩釋)已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn),正在進(jìn)行上市申報(bào),有望成為該公司第二個(gè)獲批上市的微球產(chǎn)品;注射用醋酸亮丙瑞林微球(3個(gè)月緩釋)已完成Ⅰ期臨床試驗(yàn),注射用阿立哌唑微球(1個(gè)月緩釋)、注射用紫杉醇聚合物膠束在開(kāi)展Ⅰ期臨床試驗(yàn),注射用醋酸奧曲肽微球(1個(gè)月緩釋)已啟動(dòng)BE試驗(yàn)。