日前，國(guó)家藥監(jiān)局通過優(yōu)先審評(píng)審批程序批準(zhǔn)輝瑞公司申報(bào)的1類創(chuàng)新藥阿布昔替尼片上市。該藥適用于對(duì)其他系統(tǒng)治療（如激素或生物制劑）應(yīng)答不佳或不適宜上述治療的難治性、中重度特應(yīng)性皮炎（AD）成人患者。這是國(guó)內(nèi)上市的第二款治療AD的JAK抑制劑創(chuàng)新藥、第三款針對(duì)中重度AD的系統(tǒng)性用藥。目前，全球有越來越多的企業(yè)加入AD藥物開發(fā)行列。
多家企業(yè)布局生物制劑開發(fā)
2000年初，日本安斯泰來、瑞士諾華分別因?yàn)殁}調(diào)磷酸酶抑制劑他克莫司、吡美莫司上市而進(jìn)入AD藥物治療市場(chǎng)，并共同占據(jù)該市場(chǎng)絕大部分份額長(zhǎng)達(dá)近10年時(shí)間。而后，兩家公司都將其皮膚治療產(chǎn)品業(yè)務(wù)出售。如今AD治療藥物市場(chǎng)主要被法國(guó)賽諾菲和美國(guó)再生元占據(jù)，二者共同開發(fā)了IL-4/IL-13抑制劑度普利尤單抗。IL-4和IL-13是誘導(dǎo)和維持2型反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子，并與多種特應(yīng)性疾病有關(guān)。目前除了一些處于早期臨床試驗(yàn)階段的靶點(diǎn)，賽諾菲與再生元還在持續(xù)開發(fā)度普利尤單抗在AD人群的適應(yīng)癥擴(kuò)展。2022年6月，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)度普利尤單抗用于無法通過外用療法治療或得到控制的6個(gè)月到5歲中重度AD患者。
其他布局AD治療藥物領(lǐng)域的一些企業(yè)也在通過開發(fā)生物制劑迅速搶占市場(chǎng)。2015年，丹麥利奧制藥以7.25億美元買下安斯泰來的皮膚治療領(lǐng)域業(yè)務(wù)，重振自身AD治療藥物板塊。其靶向IL-13的全人源化抗體藥物曲羅蘆單抗能阻斷IL-13與IL-13Rα1、IL-13Rα2的結(jié)合，已先后于2021年6月和2022年1月分別在歐盟和美國(guó)獲批上市。美國(guó)禮來的JAK抑制劑巴瑞克替尼對(duì)AD的治療效果并不突出，目前其靶向IL-13的抗體Lebrikizumab的兩個(gè)關(guān)鍵Ⅲ期臨床試驗(yàn)ADvocate1和ADvocate2也報(bào)告達(dá)到16周EASI-75（特應(yīng)性皮炎嚴(yán)重程度指數(shù)改進(jìn)率達(dá)到75%或以上）的主要終點(diǎn)。Lebrikizumab能夠阻止IL-13Rα1/IL-4Rα異二聚體復(fù)合物的形成和信號(hào)傳導(dǎo)，但不影響IL-13結(jié)合IL-13Rα2 受體。
2022年3月28日，日本Maruho公司宣布其全球首款用于治療特應(yīng)性皮炎相關(guān)瘙癢適應(yīng)癥的IL-31Rα抗體Nemolizumab在日本獲批上市。該藥物的獲批是基于用藥16周的臨床試驗(yàn)結(jié)果。結(jié)果顯示，在第16周時(shí)，Nemolizumab組瘙癢視覺模擬評(píng)分相對(duì)基線下降42.8%，安慰劑組僅下降21.4%，達(dá)到明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p<0.001）。
日本協(xié)和發(fā)酵麒麟也將成為中重度AD治療藥物市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)者，其首款抗OX抗體藥物KHK4083目前已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。特應(yīng)性皮炎患者的皮膚中OX40/OX40L表達(dá)上調(diào)，隨后促進(jìn)IL-4驅(qū)動(dòng)的Th2輔助細(xì)胞分化，揭示了OX40通路與特應(yīng)性皮炎相關(guān)。目前，針對(duì)OX40靶點(diǎn)進(jìn)行開發(fā)且速度較快的企業(yè)還有賽諾菲和Glenmark公司，前者擁有處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段的OX抗體藥物Amlitelimab和處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段的IL-13/OX40L抗體藥物SAR443726，后者擁有已完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)的Telazorlimab。
這些靶向IL-4、IL-13、IL-31、OX40的抗體藥物涌入中重度AD治療賽道，其療效是否優(yōu)于度普利尤單抗，且能否在度普利尤單抗部分應(yīng)答和無應(yīng)答患者中起作用，還需進(jìn)一步驗(yàn)證。
“頭對(duì)頭”臨床試驗(yàn)趨勢(shì)明顯
AD治療領(lǐng)域“頭對(duì)頭”對(duì)比的臨床試驗(yàn)正在增多。美國(guó)輝瑞的JAK1特異性抑制劑阿布昔替尼和美國(guó)艾伯維的烏帕替尼是度普利尤單抗強(qiáng)有力的競(jìng)爭(zhēng)者。這兩個(gè)抑制劑均完成了與度普利尤單抗“頭對(duì)頭”的臨床試驗(yàn)。名為JADE COMPARE的臨床試驗(yàn)達(dá)到共同主要終點(diǎn)EASI-75、IGA 0/1（研究者整體評(píng)價(jià)皮損完全消除或幾乎完全消除）和關(guān)鍵次要終點(diǎn)，結(jié)果顯示，阿布昔替尼在統(tǒng)計(jì)上優(yōu)于度普利尤單抗的療效評(píng)估指標(biāo)。在名為Heads Up的臨床試驗(yàn)中，主要終點(diǎn)為16周的EASI-75比例，結(jié)果顯示，烏帕替尼顯著優(yōu)于度普利尤單抗（71% VS 61%，p<0.001）。
禮來的巴瑞克替尼則與類固醇進(jìn)行“頭對(duì)頭”臨床試驗(yàn)。與類固醇藥物Triamcinolone進(jìn)行的“頭對(duì)頭”Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，巴瑞克替尼（2mg）相對(duì)于外用類固醇未能達(dá)到主要終點(diǎn)，16周EASI較基線減少50%以上。而后禮來又開展了名為BREEZE-AD7的與外用類固醇的“頭對(duì)頭”Ⅲ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示巴瑞克替尼4mg劑量組能達(dá)到IGA 0/1的主要終點(diǎn)。因此，有人認(rèn)為巴瑞克替尼用于AD的療效可能受限于劑量大小。后續(xù)可能還會(huì)有更多新靶點(diǎn)藥物進(jìn)入“頭對(duì)頭”研究來爭(zhēng)奪市場(chǎng)，如賽諾菲與美國(guó)Kymera合作開發(fā)IRAK4降解劑KT-474（SAR444656）等。
輕中度AD患者期待治療新選擇
目前，全球輕中度AD患者新的治療選擇依然有限。
最早上市用于輕中度AD患者的JAK抑制劑為日本煙草公司和日本鳥居制藥共同開發(fā)的迪高替尼乳膏劑，目前僅在日本上市。
2021年9月，美國(guó)Incyt e公司蘆可替尼乳膏劑用來治療輕中度AD患者的適應(yīng)癥獲得FDA批準(zhǔn)。其關(guān)鍵性Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，用蘆可替尼治療8周后0.75%BID（每日2次）和1.5%BID組的IGA-TS（研究者總體評(píng)估治療成功）概率均能達(dá)到39%～53.5%，而安慰劑組為7.6%～15.1%，結(jié)果顯著優(yōu)于PDE4抑制劑克立硼羅。目前，PDE4抑制劑在AD治療領(lǐng)域的開發(fā)僅有乳膏劑，系統(tǒng)性PDE4抑制劑阿普司特已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于治療中度至重度銀屑病，而其在AD治療領(lǐng)域的開發(fā)卻進(jìn)展緩慢。
已獲批的輕中度AD患者治療藥物還有日本大冢制藥的Difamilast乳膏，該藥于2021年9月在日本獲批上市，用于2歲以上兒童和成人的輕中度AD患者。
還有一些輕中度AD治療藥物處于臨床試驗(yàn)階段（詳見表），如美國(guó)Arcutis公司的Roflumilast乳膏處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段；美國(guó)Dermavant制藥的芳烴受體調(diào)節(jié)劑Tapinarof乳膏也已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，包括兩項(xiàng)相同的關(guān)鍵試驗(yàn)和一項(xiàng)開放標(biāo)簽的長(zhǎng)期擴(kuò)展研究。與中重度AD患者相比，輕中度患者目前新的治療選擇并不多，迫切期待更多新的治療藥物上市。
