中國醫(yī)藥化工網(wǎng)3月17日訊 纖維肌痛綜合癥（Fibromyalgia syndrome，F(xiàn)MS）是一種病因尚未明確的非關(guān)節(jié)性軟組織風(fēng)濕病，患者以慢性廣泛性肌肉骨骼疼痛僵硬為特征，并伴有疲勞、焦慮、睡眠障礙、腸道應(yīng)激綜合癥等癥狀。
該病因臨床表現(xiàn)復(fù)雜，且各國學(xué)者對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，直到1990年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）才將該病統(tǒng)一命名“Fibromyalgia syndrome”，并提出統(tǒng)一的診治標(biāo)準(zhǔn)，且被國際上廣泛接受。ACR分類標(biāo)準(zhǔn)將FMS定義為彌漫性的慢性疼痛持續(xù)3個(gè)月以上，累及身體兩側(cè)及腰上下部，18個(gè)特殊壓痛點(diǎn)中大于11個(gè)壓痛點(diǎn)有增強(qiáng)。阿諾爾德曾強(qiáng)調(diào)，目前診斷FMS患者的平均延誤時(shí)間為5～7年，不能獲得及時(shí)正確的診斷不僅給患者帶來了持續(xù)性的痛苦及精神壓力，且使醫(yī)療費(fèi)用顯著增加。
概況
對(duì)該病認(rèn)知程度較低
依據(jù)1990年ACR有關(guān)FMS診斷分類標(biāo)準(zhǔn)，美國約有300萬～600萬FMS患者，發(fā)生率約占總?cè)丝诘?%，男女患病率分別為0.5%和3.4%。FMS多見于20～70歲人群，患病率隨年齡增加而升高。在風(fēng)濕病中，F(xiàn)MS所占比例高達(dá)15.17%，僅次于骨性關(guān)節(jié)炎（OA）和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA），排名第3位。
目前我國對(duì)FMS的認(rèn)知程度較低。一項(xiàng)來自北京大學(xué)人民醫(yī)院對(duì)目前我國風(fēng)濕病?？漆t(yī)生對(duì)FMS認(rèn)知情況的調(diào)查結(jié)果顯示：僅約1/3的醫(yī)生知道1990年ACR制定的FMS診斷標(biāo)準(zhǔn)，其他如治療、發(fā)病機(jī)理等方面的知曉率更低；我國風(fēng)濕科醫(yī)生對(duì)FMS的認(rèn)知程度顯著低于英國及東南亞國家。盡管我國目前尚無確切的FMS流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)資料，但基于我國人口基數(shù)龐大，預(yù)計(jì)我國FMS患病率并不低。
最難診治的慢性疼痛
近年來，人們對(duì)FMS的認(rèn)識(shí)已經(jīng)獲得突破性進(jìn)展。越來越多的證據(jù)顯示FMS的發(fā)病與CNS對(duì)感覺信號(hào)的神經(jīng)化學(xué)處理過程異常相關(guān)，但FMS仍是迄今為止最難診治的慢性疼痛性疾病。FMS一經(jīng)確診，對(duì)患者進(jìn)行宣教極為重要，給患者以安慰和解釋，使其理解FMS這一疾病情況，無任何內(nèi)臟器官受損，可獲得有效治療，不會(huì)嚴(yán)重惡化或致命。盡管通過認(rèn)知行為治療、水浴療法、功能鍛煉、針灸、按摩、低中頻電療和局部痛點(diǎn)封閉等非藥物治療手段FMS患者可獲得疼痛緩解，但目前仍以藥物治療為主。
獲批治療藥物不多
目前臨床中可用于治療FMS的藥物有抗抑郁藥如阿米替林、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、鹽酸度洛西汀和鹽酸米那普侖和嗎氯貝胺等；肌松類藥物如環(huán)苯扎林；抗癲癇藥物如普瑞巴林；鎮(zhèn)痛藥如曲馬多；抗帕金森病藥物如鹽酸普拉克索；鎮(zhèn)靜藥如唑吡坦和佐匹克隆；止吐藥如托烷司瓊等。
然而，在上述可用于治療FMS的藥物中，僅普瑞巴林、鹽酸度洛西汀和鹽酸米那普侖獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療FMS。其中，普瑞巴林是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)FMS治療藥物。
品種
普瑞巴林：獲批FMS適應(yīng)癥指日可待
普瑞巴林（Pregabalin）由美國輝瑞開發(fā)，于2004年12月獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名“Lyrica”（樂瑞卡）。獲批劑型有膠囊和口服液。其中，膠囊的規(guī)格有25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、225mg和300mg，口服液的規(guī)格為20mg/ml。在美國，普瑞巴林已獲批的適應(yīng)癥有帶狀皰疹后神經(jīng)痛（PHN）、糖尿病外周神經(jīng)痛（DPN）、纖維肌痛綜合癥（FMS）、脊髓損傷引起的神經(jīng)病理性痛，以及成人患者部分性癲癇發(fā)作的輔助治療。其中，用于治療FMS的給藥劑量為300mg/天，最大給藥劑量為450mg/天，分2次服用。此外，歐洲EMA于2006年3月還批準(zhǔn)普瑞巴林用于治療廣泛性焦慮（GAD）。
普瑞巴林是一種γ-氨基丁酸類似物，其最初設(shè)計(jì)是用于治療部分性癲癇的發(fā)作，因在隨后的臨床研究中逐漸發(fā)現(xiàn)其對(duì)神經(jīng)病理性疼痛和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病也有治療作用而被開發(fā)用于治療與疼痛相關(guān)的疾病。臨床前研究結(jié)果顯示，普瑞巴林通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)電壓依賴性鈣通道的α2-δ蛋白，減少鈣離子內(nèi)流，從而減少谷氨酸鹽、去甲腎上腺素、P物質(zhì)等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，進(jìn)而有效控制神經(jīng)性疼痛。臨床研究結(jié)果表明，日給藥劑量為300～450mg的普瑞巴林可有效治療FMS，減輕疼痛，改善睡眠，緩解疲勞，提高生活質(zhì)量，且耐受性良好。
CFDA已于2010年7月批準(zhǔn)輝瑞的普瑞巴林膠囊進(jìn)口中國，規(guī)格有25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg和300mg，獲批適應(yīng)癥為帶狀皰疹后疼痛。此外，CFDA還于2013年6月批準(zhǔn)了重慶賽維藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的普瑞巴林膠囊（商品名：萊瑞克），規(guī)格有25mg、75mg和100mg，適應(yīng)癥為成人部分性癲癇發(fā)作。目前，重慶賽維的普瑞巴林膠囊為全國獨(dú)家品種。盡管國內(nèi)已有兩種不同品牌的普瑞巴林問世，但無論是原研公司輝瑞還是仿制藥公司重慶賽維的普瑞巴林膠囊目前均未獲準(zhǔn)用于治療纖維肌痛。值得一提的是，輝瑞目前已在中國開展普瑞巴林用于治療FMS和DPN的臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)登記號(hào)分別為CTR20132965和CTR20132973?？梢?，在中國普瑞巴林獲批治療FMS指日可待。
鑒于優(yōu)越的臨床療效，2007年普瑞巴林被美國《時(shí)代》周刊評(píng)為“2007年十大醫(yī)學(xué)進(jìn)步”之一。普瑞巴林的問世開創(chuàng)了醫(yī)學(xué)界治療FMS的先河。隨著適應(yīng)癥的擴(kuò)大以及醫(yī)學(xué)界對(duì)其的深入了解，普瑞巴林已經(jīng)成為全球最暢銷的藥物之一。來自IMS的數(shù)據(jù)顯示，2014年普瑞巴林全球銷售額為51億美元，同比增加12%。僅美國其銷售額竟已高達(dá)29.85億美元，占據(jù)全球過半的市場份額。
鹽酸度洛西?。簢鴥?nèi)市場表現(xiàn)不俗
該藥由美國禮來開發(fā)，于2004年8月獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Cymbalta（欣百達(dá)）。獲批劑型為腸溶膠囊，規(guī)格有20mg、30mg和60mg。在美國，鹽酸度洛西?。―uloxetine Hydrochloride）最初獲批的適應(yīng)癥為重度抑郁（MDD），隨后又獲批用于治療GAD、DPN、FMS和慢性肌肉骨骼疼痛。鹽酸度洛西汀是美國FDA批準(zhǔn)的第2個(gè)用于治療FMS的藥物，獲批時(shí)間為2008年6月。鹽酸度洛西汀用于治療FMS的起始劑量為30mg/天，目標(biāo)劑量為60mg/天，每天服用一次。
鹽酸度洛西汀是一種5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）再攝取雙重抑制劑，其通過抑制腦干內(nèi)下行抑制通路5-HT和NE的再吸收而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，類似于阿米替林。臨床研究結(jié)果顯示，鹽酸度洛西汀可明顯減少FMS患者壓痛點(diǎn)數(shù)目，壓痛點(diǎn)痛閾平均值增高，臨床綜合影響改變量表評(píng)分（CGIIS）明顯改善。
CFDA已于2009年10月首次批準(zhǔn)禮來的鹽酸度洛西汀腸溶膠囊進(jìn)口中國，規(guī)格有30mg和60mg，目前鹽酸度洛西汀在中國獲批的適應(yīng)癥有抑郁癥和廣泛性焦慮障礙。鹽酸度洛西汀目前已國產(chǎn)化，但目前所獲批適應(yīng)癥均為抑郁癥?？梢?，CFDA目前尚未批準(zhǔn)鹽酸度洛西汀用于治療FMS。
來自IMS的數(shù)據(jù)顯示，2013年鹽酸度洛西汀全球銷售額達(dá)52億美元的峰值。然而受專利懸崖的影響，2014年其全球銷售額呈下滑趨勢。與全球市場不同的是，國內(nèi)鹽酸度洛西汀市場表現(xiàn)不俗，2014年欣百達(dá)在中國的銷售額達(dá)3.6億元。
鹽酸米那普侖：國產(chǎn)品牌一枝獨(dú)秀
鹽酸米那普侖（Milnacipran Hydrochloride）最早由法國皮爾法伯制藥公司（Pierre Fabre Medicament）開發(fā)，于1997年在法國上市，臨床上用于治療抑郁癥。隨后，皮爾法伯制藥公司將鹽酸米那普侖轉(zhuǎn)給Cypress公司，2009年1月鹽酸米那普侖獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療FMS，商品名為“Savella”。獲批劑型為片劑，規(guī)格有12.5mg、25mg、50mg和100mg。鹽酸米那普侖治療FMS時(shí)的初始劑量為12.5mg/天，7日后達(dá)100mg/天，腎功能不全的患者需進(jìn)行劑量調(diào)整。鹽酸米那普侖是美國FDA批準(zhǔn)的第3個(gè)用于治療FMS的藥物。
鹽酸米那普侖為選擇性5-HT和NE再攝取抑制劑。該藥通過對(duì)5-HT和NE再攝取的雙重抑制來改善纖維肌痛癥狀。臨床研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，100mg/天或200mg/天的鹽酸米那普侖可顯著改善FMS患者的疼痛、患者整體評(píng)價(jià)與生理功能。
CFDA已于2010年5月批準(zhǔn)上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司生產(chǎn)的25mg米那普侖片，臨床上用于治療抑郁癥。目前，上?，F(xiàn)代制藥的鹽酸米那普侖為我國獨(dú)家品種。據(jù)悉，法國皮爾法伯制藥公司已于2008年12月向CFDA提出有關(guān)本品的進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)，并已于2011年5月獲得臨床批文，但目前未見原研公司在中國有關(guān)本品的臨床試驗(yàn)詳細(xì)情況?？傊?，鹽酸米那普侖在中國目前尚未獲批用于治療FMS。
值得一提的是，上?，F(xiàn)代制藥已于2015年2月以3.4類向CFDA提出鹽酸米那普侖片的注冊(cè)申請(qǐng)（受理號(hào)：CXHL1401622和CXHL1401623），以此推測，上?，F(xiàn)代制藥此次注冊(cè)申請(qǐng)的適應(yīng)癥為纖維肌痛。
結(jié)語<<<
美國FDA迄今僅批準(zhǔn)普瑞巴林、鹽酸度洛西汀和鹽酸米那普侖用于治療FMS。盡管這3個(gè)藥物均已獲得CFDA批準(zhǔn)上市，但目前尚無一個(gè)藥物獲批用于治療FMS。不過可喜的是，輝瑞目前已在中國開展普瑞巴林用于治療FMS的臨床試驗(yàn)，輝瑞的這一舉動(dòng)有望為我國FMS患者提供臨床用藥依據(jù)，同時(shí)也有利于提高國內(nèi)醫(yī)生對(duì)FMS的認(rèn)知程度。
110102000668（1）號(hào)