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仿制藥制劑研發(fā)周期短、風(fēng)險(xiǎn)低、回報(bào)率高,不斷提升仿制藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可謂恰逢其時(shí)。面對(duì)2018年底仿制藥一致性評(píng)價(jià)大限,任務(wù)繁重、時(shí)間緊迫、資源稀缺等因素使得一致性評(píng)價(jià)工作進(jìn)展受阻,企業(yè)無(wú)疑倍感壓力,尤其對(duì)于沒(méi)有參比制劑,或參比制劑較難明確、難以獲得的特殊品種,以及特色、獨(dú)家規(guī)格劑型應(yīng)該如何開(kāi)展仿制藥一致性評(píng)價(jià),眾多企業(yè)仍在觀望政策及行業(yè)走向。在近日于廣州舉行的化藥仿制藥一致性評(píng)價(jià)關(guān)鍵技術(shù)研討會(huì)上,《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》記者了解到,企業(yè)對(duì)于特殊品規(guī)產(chǎn)品的一致性評(píng)價(jià)存有困惑。
仿制藥制劑研發(fā)周期短、風(fēng)險(xiǎn)低、回報(bào)率高,不斷提升仿制藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可謂恰逢其時(shí)。面對(duì)2018年底仿制藥一致性評(píng)價(jià)大限,任務(wù)繁重、時(shí)間緊迫、資源稀缺等因素使得一致性評(píng)價(jià)工作進(jìn)展受阻,企業(yè)無(wú)疑倍感壓力,尤其對(duì)于沒(méi)有參比制劑,或參比制劑較難明確、難以獲得的特殊品種,以及特色、獨(dú)家規(guī)格劑型應(yīng)該如何開(kāi)展仿制藥一致性評(píng)價(jià),眾多企業(yè)仍在觀望政策及行業(yè)走向。在近日于廣州舉行的化藥仿制藥一致性評(píng)價(jià)關(guān)鍵技術(shù)研討會(huì)上,《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》記者了解到,企業(yè)對(duì)于特殊品規(guī)產(chǎn)品的一致性評(píng)價(jià)存有困惑。
獨(dú)家或成“燙手山芋”
國(guó)家總局(CFDA)關(guān)于落實(shí)《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》有關(guān)事項(xiàng)的公告(2016年第106號(hào))中同時(shí)發(fā)布了《2018年底前須完成仿制藥一致性評(píng)價(jià)品種目錄》,全部289個(gè)品種除常規(guī)仿制藥外,還包括了眾多改劑型和改鹽品種,如氯雷他定片、氯雷他定膠囊、鹽酸氯雷他定片、鹽酸氯雷他定膠囊、左氧氟沙星片、鹽酸左氧氟沙星片、鹽酸左氧氟沙星膠囊、乳酸左氧氟沙星片等。
“品種目錄里鹽酸左氧氟沙星片劑只有0.2g和0.5g兩個(gè)規(guī)格,但我們的產(chǎn)品是0.1g,一致性評(píng)價(jià)要不要開(kāi)展?”“鹽酸左氧氟沙星是否可以用左氧氟沙星做參比制劑?”“原研是片劑,我們的產(chǎn)品是分散片該如何做一致性評(píng)價(jià)?”“我們的產(chǎn)品規(guī)格是250mg,原研既有500mg也有250mg,但FDA《橙皮書(shū)》的參比制劑是500mg如何選擇?”“原研制劑規(guī)格是108mg,我們的品種是110mg怎么辦?”……
這是《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》記者在廣州舉行的化藥仿制藥一致性評(píng)價(jià)關(guān)鍵技術(shù)研討會(huì)上了解到的企業(yè)對(duì)于特殊品規(guī)產(chǎn)品一致性評(píng)價(jià)的困惑?!禖FDA關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)改革工作方案的公告》要求,改鹽、堿基、酸根或金屬元素,以及新劑型、新給藥系統(tǒng)、新復(fù)方制劑、新適應(yīng)癥的制劑均屬2類(lèi)改良型新藥,而3類(lèi)和4類(lèi)仿制藥則要求必須具有與原研藥品相同的活性成分、劑型、規(guī)格、適應(yīng)癥、給藥途徑和用法用量的原料藥及其制劑。
同一個(gè)化學(xué)成份藥物,由于酸根、鹽基、堿基的差別,片劑、膠囊、分散片、粉針劑、注射液、葡萄糖注射液、氯化鈉注射液、凝膠等劑型不同,排列組合后曾經(jīng)大量具有“中國(guó)特色”品種和獨(dú)家品種應(yīng)運(yùn)而生。長(zhǎng)期參與藥品審評(píng)審批工作的業(yè)內(nèi)人士對(duì)《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》記者表示:“參考新的藥品注冊(cè)分類(lèi),改劑型、改鹽品種已不屬于仿制藥,這類(lèi)品種開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)是采用BE證明臨床等效,還是通過(guò)臨床試驗(yàn)明確療效和臨床優(yōu)勢(shì),目前在法規(guī)層面尚未出臺(tái)明確的操作方法。”
按照政策要求,自首家品種通過(guò)一致性評(píng)價(jià)后,其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的相同品種原則上應(yīng)在3年內(nèi)完成一致性評(píng)價(jià)。顯然,這些與參比制劑品規(guī)存在差異的品種是否應(yīng)當(dāng)開(kāi)展一致性評(píng)價(jià),企業(yè)面臨兩難選擇:如果自己做,應(yīng)該怎么做?如果自己不做,同品種競(jìng)爭(zhēng)企業(yè)一旦完成一致性評(píng)價(jià),自己的批文將可能作廢。
廣州新濟(jì)藥業(yè)首席科學(xué)家、中山大學(xué)國(guó)家“千人計(jì)劃”專(zhuān)家吳傳斌坦言,目前大量的規(guī)格不一致品種找不到參比制劑,比如原研品規(guī)是80mg、40mg,國(guó)內(nèi)自研品規(guī)是50mg、30mg,獨(dú)家劑型規(guī)格在過(guò)去會(huì)得到招標(biāo)政策優(yōu)待,但如今有些茫然。“無(wú)法對(duì)應(yīng)參比制劑自然沒(méi)辦法通過(guò)一致性評(píng)價(jià),批文也就自然被逐漸淘汰;做一致性評(píng)價(jià)工作量并不少于新開(kāi)發(fā)仿制藥,企業(yè)必須快速反應(yīng),積極尋求產(chǎn)業(yè)鏈合作,主動(dòng)加強(qiáng)同監(jiān)管部門(mén)的溝通。”
積極完善藥學(xué)研究
事實(shí)上,對(duì)于改變劑型、酸根、堿基,以及改變給藥途徑注冊(cè)申請(qǐng)的審評(píng)審批,監(jiān)管部門(mén)早已開(kāi)始收緊。去年7月31日,CFDA《關(guān)于征求加快解決藥品注冊(cè)申請(qǐng)積壓?jiǎn)栴}的若干政策意見(jiàn)的公告(2015年第140號(hào))》嚴(yán)格控制改變劑型、改變酸根、堿基,以及改變給藥途徑注冊(cè)申請(qǐng)的審評(píng)審批,相關(guān)注冊(cè)申請(qǐng)申請(qǐng)人需證明其技術(shù)創(chuàng)新性且具有安全性和有效性,以及與原劑型比較具有明顯優(yōu)勢(shì),凡無(wú)法證明具備優(yōu)勢(shì)的不予批準(zhǔn)。
不過(guò),一致性評(píng)價(jià)相關(guān)政策在制定過(guò)程中也并非一刀切,在今年5月19日《國(guó)家總局關(guān)于發(fā)布人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則的通告》(2016年第87號(hào))中,除符合條件的BCS1和BCS3類(lèi)藥品可以豁免BE之外,對(duì)處方相同、活性成分及輔料成相似比例的不同規(guī)格同種樣品,通常高劑量規(guī)格已做過(guò)BE試驗(yàn)的,低劑量規(guī)格可申請(qǐng)免做BE試驗(yàn),有些品種由于安全性等原因,可選擇較低劑量規(guī)格進(jìn)行體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)。
“289個(gè)品種只是目前要做的,其他品規(guī)絕非不做;如果原研參比制劑是100mg,國(guó)內(nèi)自研品種是50mg,也許可行的路徑是企業(yè)新開(kāi)發(fā)與原研一致的100mg規(guī)格,然后50mg規(guī)格在處方、工藝、質(zhì)量保持一致的前提下通過(guò)豁免路徑開(kāi)展。”吳傳斌認(rèn)為,特殊品規(guī)符合臨床應(yīng)用習(xí)慣可以做,但如果產(chǎn)品立項(xiàng)之初不是從臨床實(shí)際出發(fā),也不具備療效、安全性和市場(chǎng)優(yōu)勢(shì),價(jià)值存疑的品種,開(kāi)展藥學(xué)研究和臨床試驗(yàn)均須慎重;對(duì)于一些過(guò)去純粹為招標(biāo)而研發(fā)的“獨(dú)家規(guī)格”建議放棄,監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)的可能性較低。
區(qū)分不同品種、不同情況,采用相應(yīng)的評(píng)價(jià)策略,企業(yè)應(yīng)對(duì)一致性評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)首先審視自己的產(chǎn)品屬于哪種情況,不同的品種相應(yīng)的策略是存在差別的。在選擇品種時(shí)應(yīng)該遵循一定的條件綜合考慮,如是否屬于評(píng)價(jià)范圍,劑型是口服固體制劑還是其他劑型,是否屬于289個(gè)品種范圍,參比制劑是否明確,是否屬于可能豁免BE的品種,是否需要調(diào)整處方工藝。
廣州醫(yī)藥研究總院有限公司總經(jīng)理倪慶純指出,289個(gè)品種涉及全國(guó)幾千家藥企的命運(yùn),如果2018年底沒(méi)有通過(guò)一致性評(píng)價(jià),相當(dāng)一部分企業(yè)會(huì)破產(chǎn)關(guān)門(mén)。“廣藥白云山對(duì)一致性評(píng)價(jià)工作高度關(guān)注,并結(jié)合企業(yè)實(shí)際情況進(jìn)行了部署,首先圍繞部分拳頭產(chǎn)品開(kāi)展一致性評(píng)價(jià),后續(xù)會(huì)針對(duì)難度較大的品種開(kāi)展外部合作;在選擇一致性評(píng)價(jià)品種時(shí),在產(chǎn)產(chǎn)品是最重要的,另外會(huì)綜合考慮參比制劑可獲得性,以及藥品在體內(nèi)藥動(dòng)、藥效是否清晰等因素。”
廣州海博特醫(yī)藥科技有限公司總經(jīng)理王帥帥表示,對(duì)于需要進(jìn)行臨床有效性試驗(yàn)的品種應(yīng)當(dāng)完善藥學(xué)研究,并進(jìn)行規(guī)范的臨床試驗(yàn)。“一致性評(píng)價(jià)時(shí)間很緊,很多企業(yè)還在觀望,與其繼續(xù)等待不如直接按照原研要求做,或者上大臨床。另外,特殊品規(guī)產(chǎn)品做一致性評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)方案差異化、個(gè)體化很明顯,且絕非方案定好就一成不變,需要根據(jù)前端的預(yù)試驗(yàn)和溶出曲線(xiàn)結(jié)果不斷調(diào)整,與1類(lèi)新藥做臨床一樣,沒(méi)有可以參考的情況下只能在不斷實(shí)踐中摸索。”