科學(xué)家揭示漸凍人癥致病蛋白響應(yīng)細(xì)胞應(yīng)激新機(jī)制

中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心方燕姍研究員課題組和劉聰研究員課題組合作的最新研究，揭示了不同類型的RNA精密調(diào)控TDP-43的相分離狀態(tài)，其在細(xì)胞應(yīng)激時(shí)于核內(nèi)形成具有細(xì)胞保護(hù)功能的無(wú)膜、液滴狀、高度動(dòng)態(tài)且可逆的核顆粒，該研究團(tuán)隊(duì)將之命名為“TDP-43核體” 。7月9日，該研究成果在線發(fā)表于《分子細(xì)胞》。TDP-43是一種重要的RNA結(jié)合蛋白，其基因突變可引起肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS，俗稱“漸凍人癥”）。在正常細(xì)胞中，TDP-43蛋白主要彌散分布于細(xì)胞核內(nèi)，但可穿梭至胞漿并與其他蛋白相互作用形成應(yīng)激顆粒等各種核糖核蛋白復(fù)合物，參與RNA調(diào)控的多個(gè)步驟。在疾病狀態(tài)下，TDP-43在胞漿中形成異常蛋白聚集被認(rèn)為與ALS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。但遺憾的是，核內(nèi)TDP-43在細(xì)胞應(yīng)激時(shí)的反應(yīng)及其在ALS發(fā)病中的作用長(zhǎng)期以來(lái)被忽視和低估。上海有機(jī)所科學(xué)家的研究表明，TDP-43核體是通過(guò)TDP-43蛋白的液—液相分離所形成，這一過(guò)程被RNA嚴(yán)格調(diào)控。TDP-43蛋白序列中的兩個(gè)RNA識(shí)別域在這一過(guò)程中分別發(fā)揮著不同甚至相互拮抗的“向心—離心”作用，因而分別缺乏二者的TDP-43核體分別展現(xiàn)出有趣的“核”“環(huán)” 形態(tài)?？俁NA對(duì)TDP-43蛋白相分離具有抑制作用，這與細(xì)胞核中相對(duì)“抑制性”的微環(huán)境一致，因此很少看到正常細(xì)胞自發(fā)形成的TDP-43核體。但當(dāng)細(xì)胞應(yīng)激時(shí)，神經(jīng)元中長(zhǎng)鏈 NEAT1 的水平明顯升高，促進(jìn)TDP-43蛋白發(fā)生相分離，從而引發(fā)TDP-43核體的組裝。下調(diào)細(xì)胞中NEAT1水平則會(huì)顯著減少應(yīng)激細(xì)胞中TDP-43核體的形成，因此證明NEAT1 RNA對(duì)于TDP-43形成應(yīng)激核體具有重要調(diào)控作用。TDP-43蛋白的D169G位突變位于其RNA識(shí)別域中，是一種已知的ALS致病突變。研究人員在這項(xiàng)工作中發(fā)現(xiàn)，D169G突變嚴(yán)重NEAT1 RNA促進(jìn)TDP-43相分離和核體組裝的功能，導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)激時(shí)有更多TDP-43蛋白從核內(nèi)轉(zhuǎn)移至胞漿中，在持續(xù)應(yīng)激下進(jìn)一步發(fā)展成具有ALS病理特征的高度磷酸化的TDP-43蛋白聚集體。“相應(yīng)的，D169G突變的TDP-43在人源細(xì)胞和果蠅模型中均引起比野生型TDP-43更強(qiáng)的細(xì)胞毒性和神經(jīng)退化的表型。”研究人員表示，過(guò)去大量工作聚焦在TDP-43的出核及參與應(yīng)激顆粒的功能和調(diào)控，而這項(xiàng)研究則突破這一慣性思維的限制，提示TDP-43核體的形成或許是細(xì)胞應(yīng)激時(shí)的“第一防線”，其組裝或功能異?？赡芘cALS的發(fā)生有重要關(guān)系，為ALS發(fā)病機(jī)制和治療策略的研究提供新的思路和視角。(100yiyao.com）