“今年是ICH（InternationalCouncilonHarmonization）成立30周年，是一個非常值得紀念的日子。這三十年，ICH在各國藥監(jiān)機構(gòu)的合作下，取得了巨大成就。”楊森全球藥物研發(fā)副總裁、亞太研發(fā)中心負責人，藥物信息協(xié)會（DIA）中國區(qū)顧問委員會主席李自力博士在2020DIA年會的ICH30周年主題日上說，ICH指南令全球藥物開發(fā)以患者為中心，避免了不必要的重復(fù)試驗和注冊流程，快速實現(xiàn)創(chuàng)新藥品在全球各國獲批上市。
他說，2015年，ICH在成立25年后進行組織改革，“雖然ICH的英文名稱沒有改變，但英文字母中的C從Conference（會議）到Council（咨詢），成為國際藥品技術(shù)要求協(xié)調(diào)組織，從三方協(xié)調(diào)組織變成全球化的非盈利協(xié)調(diào)機構(gòu)。”李自力博士說。
而回顧中國加入ICH的過程，從2014年11月原國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）國際合作司向ICH管理委員會傳遞加入ICH積極愿望的里斯本會議，到2017年6月正式加入ICH，國家藥監(jiān)局加入ICH絕對是一次重要的登場。
“加入ICH三年，基本實現(xiàn)了各項指導(dǎo)原則在中國的實施，還有個別正加緊轉(zhuǎn)化，目標是引入ICH各項指導(dǎo)原則，保證技術(shù)要求和國際指導(dǎo)原則體系全面接軌。”國家藥監(jiān)局藥審中心副主任、ICH工作辦公室主任周思源在他的報告中介紹了在中國密集、快速、精準的轉(zhuǎn)化落地ICH技術(shù)指導(dǎo)原則的過程。
ICH指導(dǎo)原則轉(zhuǎn)化實施標準
周主任介紹了CDE正在開展的工作，包括制定依據(jù)：藥審中心從完善國內(nèi)指導(dǎo)原則體系缺口、滿足業(yè)界研發(fā)需求和鼓勵創(chuàng)新，對標國際先進技術(shù)標準等方面，計劃制定藥品技術(shù)指導(dǎo)原則共118個，涉及了《藥品注冊管理辦法》配套文件、個藥技術(shù)指導(dǎo)原則等內(nèi)容。他說，ICH指導(dǎo)原則轉(zhuǎn)化實施標準，是遵照了ICH指導(dǎo)原則的所有相關(guān)要素、概念及原則。
為做到這一點，應(yīng)該優(yōu)先參考或?qū)嵤㊣CH指導(dǎo)原則。過于高級且無法提供足夠作用時，可在合理的情形下添加ICH指導(dǎo)原則之外的其他信息來實施指導(dǎo)原則。根據(jù)ICH《大會議事規(guī)則》和《管委會議事規(guī)則》對管委會資質(zhì)要求，2021年參選管委會監(jiān)管機構(gòu)應(yīng)充分實施3個一級指導(dǎo)原則，至少充分實施二級指導(dǎo)原則3個以及3級指導(dǎo)原則27個（50%）。
根據(jù)《ICH指導(dǎo)原則實施相關(guān)術(shù)語定義》中，指導(dǎo)原則充分實施的標準是“遵守了ICH指導(dǎo)原則的所有相關(guān)要素、概念及原則。應(yīng)優(yōu)先參考實施ICH指導(dǎo)原則原文和翻譯指導(dǎo)翻譯指導(dǎo)原則原文。”周主任說。
為充分實施ICH指導(dǎo)原則，NMPA發(fā)布ICH指導(dǎo)原則實施公告及中文版本，原文實施ICH指導(dǎo)原則。制定和發(fā)布ICH指導(dǎo)原則中文版。據(jù)周主任介紹，NMPA分已發(fā)布了6個試用及推薦適用ICH指導(dǎo)原則公告，涉及5個ICH二級指導(dǎo)原則和44個ICH三級指導(dǎo)原則。
截至2020年7月21日，NMPA已充分實施ICH一級指導(dǎo)原則3個，二級指導(dǎo)原則3個和三級指導(dǎo)原則38個。根據(jù)NMPA實施ICH指導(dǎo)原則實施情況，符合ICH管委會成員資質(zhì)標準。“ICH指導(dǎo)原則在中國實施的情況在ICH的官網(wǎng)上都有登記。”周思源建議大家可以登錄查詢。
2022實施E2B（R3）指導(dǎo)原則
日前，ICH工作辦公室對E2B（R3）個例安全性報告和M1指導(dǎo)原則實施情況進行調(diào)查。其中有58.7%的企業(yè)認為，實施E2B（R3）指導(dǎo)原則存在困難，2.256%的企業(yè)認為實施M1指導(dǎo)原則存在困難。
評價中心開發(fā)了E2B（R3）電子數(shù)據(jù)傳輸系統(tǒng)，用于接受符合區(qū)域指南要求的個例安全性報告數(shù)據(jù)，該系統(tǒng)于2020年1月1日上線試運行。計劃在現(xiàn)在的E2B（R3）電子傳輸管理系統(tǒng)上繼續(xù)升級。2022年7月1日起，將充分實施E2B（R3）指導(dǎo)原則。
提升中國制藥水平，走向全球
為了更好的推進ICH在中國實施的情況和存在的問題以及困難，周主任說，下一步工作是，監(jiān)管和審評遵循和運用指導(dǎo)原則，監(jiān)管加強與工業(yè)界的溝通和交流，而工業(yè)界也要給予關(guān)注，多方參與，共同發(fā)揮好ICH的指導(dǎo)原則作用。
NMPA科技和國際合作司丁建華先生說，無論是監(jiān)管還是技術(shù)審評人員，要深知每個指南撰寫背后的邏輯的思路，方能連續(xù)、整體的理解和協(xié)調(diào)好監(jiān)管注冊和技術(shù)指導(dǎo)原則之間的關(guān)系。
現(xiàn)場不少企業(yè)與會人員告訴記者，ICH在中國的實施已箭在弦上，從了解技術(shù)指南到企業(yè)落地，這一過程提升了企業(yè)自身的能力，帶來了新變革，目前最關(guān)注的是結(jié)果報告的提交，及ICH與中國指南的技術(shù)銜接。企業(yè)需要儲備大量熟悉ICH的專業(yè)技術(shù)人才，如統(tǒng)計、方案設(shè)計、數(shù)據(jù)管理等。而李自力博士說：“保護和促進公眾健康已成為CDE的宗旨，而中國加入ICH就是國際化、現(xiàn)代化、最好的體現(xiàn)。”
此外，美國FDA藥品審評和研究中心（CDER）副主任TheresaMullin是ICH改革成為全球性組織的堅定的推動者，也是中國NMPA加入ICH的堅決支持者。她在線上連線時感慨的說，她和她的同事見證了ICH從一個小組織發(fā)展起來，起初只有幾個比較先進的地區(qū)參與其中，到現(xiàn)在發(fā)展成為更多元化涉及大范圍，目前已有17個成員和32個觀察員。
國家藥監(jiān)局注冊管理司副司長楊勝司長通過視頻說，加入ICH讓中國的藥品研發(fā)融入國際社會，同時也讓新藥在中國的獲取授權(quán)，更加便利。
而來自加拿大、歐洲、日本各國的監(jiān)管機構(gòu)和產(chǎn)業(yè)界的代表也總結(jié)了ICH實施的過程，紛紛表示，患者的需求正持續(xù)變化，他們需要更快的決定，這是為什么各國都需要加入ICH，是為了確保能與國際最優(yōu)監(jiān)管措施相一致。通過ICH，監(jiān)管機構(gòu)和行業(yè)利益相關(guān)方都建立起溝通的網(wǎng)絡(luò)，對全世界患者所產(chǎn)生的影響，在世界范圍內(nèi)提供安全有效的藥物。
專題1：M8:CTD/eCTD申報中的藥政運營管理
藥審中心從2015年引入eCTD概念，到2017年加入ICH后開始起草eCTD法規(guī)并開展試點，到2020年出臺更多的法規(guī)和指南，并正式實施eCTD做鋪墊。2020年9月21日，國家藥監(jiān)局再次公開征求藥品電子通用技術(shù)文檔（eCTD）相關(guān)技術(shù)文件意見，對前期形成的eCTD申報指南、技術(shù)規(guī)范和驗證標準進行了修改和完善，加快推進eCTD系統(tǒng)建設(shè)。目前NMPA正在積極推進CTD/eCTD在中國藥政審批中的實時運行工作。
在科林利康公司首席科學官劉川主持的“M8：CTD/eCTD”的專題中，來自諾華、拜耳、輝瑞等企業(yè)的注冊法規(guī)專家，分享了新藥eCTD文件資料準備的策略和經(jīng)驗。與會專家表示加入ICH更多帶來的是機遇，實施eCTD能夠優(yōu)化企業(yè)內(nèi)部流程，提高公司內(nèi)部技術(shù)，縮短申報時間、新藥在不同地區(qū)的上市時間差。
面對NMPA的積極推進，企業(yè)如何更好地推動eCTD工作？與會專家表示可以通過自建團隊、部分的服務(wù)外包以及全部服務(wù)外包三種模式來推動eCTD工作。同時需要配備專業(yè)的系統(tǒng)平臺和軟件工具、建立系統(tǒng)的eCTD申請遞交流程和專業(yè)人員。
此外，如何更好地從紙質(zhì)版CTD轉(zhuǎn)變成電子化（eCTD）對企業(yè)和監(jiān)管部門也帶來很大挑戰(zhàn)。紙質(zhì)遞交與eCTD最大的區(qū)別在于對技術(shù)要求更高，技術(shù)應(yīng)支持文件從撰寫、翻譯到出版全過程的一體性，還需要配套相應(yīng)團隊人員來解決過程中可能出現(xiàn)的技術(shù)問題。
eCTD不僅是單純文件的疊加，是各元素的整合，從word文件撰寫、PDF電子文檔管理，到eCTD編輯、出版、驗證，到向CDE遞交資料并存檔，實現(xiàn)電子化和自動化聯(lián)動。從CTD到eCTD不僅是電子化過程，還包含了諸多系統(tǒng)化標準，例如文檔管理規(guī)范、醫(yī)學編碼規(guī)范、文件顆粒度規(guī)范、數(shù)據(jù)傳輸規(guī)范、系統(tǒng)結(jié)構(gòu)化標準等。
專題2：符合ICH-GCP要求的數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)標準規(guī)范管理
加入ICH對臨床數(shù)據(jù)及其數(shù)據(jù)標準的規(guī)范管理提出了更高的質(zhì)量要求。據(jù)估計，在2020年上半年注冊的臨床試驗中，國際多中心臨床試驗（MRCT）比2019年多出25%，還有很多優(yōu)秀產(chǎn)品走出國門進行IND/NDA申報，這些都顯示出中國的GCP數(shù)據(jù)管理正在追趕并符合ICH的要求。
同樣在劉川博士主持的環(huán)節(jié)中，與會專家表示，在追趕ICH步伐不斷進步的同時，也暴露出一些問題，例如管理團隊缺乏經(jīng)驗，很多仿制藥企業(yè)轉(zhuǎn)型做新藥，數(shù)據(jù)管理經(jīng)驗只限于BE試驗，缺乏新藥臨床乃至國際臨床的經(jīng)驗。亟需通過培訓建立專業(yè)的團隊，培養(yǎng)具備專業(yè)知識、技能、行為的數(shù)據(jù)管理員。
建立符合ICH要求的臨床試驗數(shù)據(jù)管理模式，雖未有專門的ICH數(shù)據(jù)管理法規(guī)條款，但具體數(shù)據(jù)管理要求融合在了ICH各項指南中，例如GCPE6中就提到數(shù)據(jù)管理要貫穿臨床試驗始終，E2B（R3）、M1術(shù)語以及M8eCTDM5臨床研究報告的要求等條款中都對臨床數(shù)據(jù)標準及其管理進行了具體要求。
其中藥審中心發(fā)布的《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)遞交指導(dǎo)原則（試行）》在2020年10月1日正式生效，規(guī)定臨床試驗數(shù)據(jù)相關(guān)的申報資料通常包括數(shù)據(jù)庫及其相應(yīng)的數(shù)據(jù)說明文件、數(shù)據(jù)審閱說明、程序代碼和注釋病例報告表。指導(dǎo)原則鼓勵申辦方參照臨床數(shù)據(jù)交換標準協(xié)會（CDISC）標準遞交臨床試驗數(shù)據(jù)及相關(guān)的申報資料。
但是數(shù)據(jù)標準化實施過程中難免會遇到問題，北京信立達醫(yī)藥科技有限公司總經(jīng)理鄧亞中表示，不同國家/地區(qū)、不同監(jiān)管當局對數(shù)據(jù)都有不同要求，如語言要求、數(shù)據(jù)集命名、數(shù)據(jù)集大小與拆分、變量長度等方面。他舉例到，F(xiàn)DA對eCTD遞交要求是英文，而NMPA在《eCTD申報受理指南（征求意見稿）》中要求語言全部為中文并附原文。
此外，統(tǒng)計學監(jiān)查同樣對數(shù)據(jù)質(zhì)量意義重大。南京醫(yī)科大學陳峰教授認為統(tǒng)計學監(jiān)查的作用是及時發(fā)現(xiàn)問題，解決問題，同時避免問題再次發(fā)生。他強調(diào)要對試驗的全過程實時動態(tài)第監(jiān)查，監(jiān)查數(shù)據(jù)的邏輯性，發(fā)現(xiàn)一些系統(tǒng)性問題，及時提醒臨床方面注意相關(guān)問題，完善數(shù)據(jù)管理工作，提高數(shù)據(jù)質(zhì)量，促進研究的順利進行。
專題3：ICHE9(R1)臨床試驗中的估計目標與敏感性分析
在ICHE9(R1)的環(huán)節(jié)中，與會專家圍繞我國臨床試驗與生物統(tǒng)計學面臨的挑戰(zhàn)與應(yīng)對，介紹了E9(R1)的核心和精髓。
南京醫(yī)科大學陳峰教授解說，ICHE9從1998年發(fā)布，距今已有20余年歷史，對全球藥物研究起到了積極的推動作用，其發(fā)布的價值和意義在于提高臨床研發(fā)效率，也是制定其他監(jiān)管指南的基石。中國也是從那時候根據(jù)ICHE9起草和發(fā)布我國生物統(tǒng)計學指導(dǎo)原則，此后，我國臨床試驗生物統(tǒng)計學得到了長足的進步，臨床試驗質(zhì)量也不斷提高。20年后，E9(R1)的出臺，將影響從試驗?zāi)康摹⒛繕巳巳?、目標變量、伴發(fā)事件、統(tǒng)計分析到結(jié)果解釋的整個環(huán)節(jié)的設(shè)計和考慮，對全球的生物統(tǒng)計發(fā)展有極大的推動。同時對我國新藥臨床研發(fā)帶來變革和挑戰(zhàn)。
空軍軍醫(yī)大學夏結(jié)來教授也介紹說，2017年我國藥監(jiān)局作為ICH的成員，加大了對國外ICH的文件的實施和落地。CDE于兩年前發(fā)布了《關(guān)于對部分ICH三級指導(dǎo)原則轉(zhuǎn)化實施建議公開征求意見的通知》，規(guī)定E8、E9等指導(dǎo)原則自發(fā)布公告之日起6個月后正式實施。
E9(R1)提出了一個結(jié)構(gòu)化框架，以期將試驗?zāi)康暮团c之相適應(yīng)的試驗設(shè)計，以及能反映臨床問題的治療效應(yīng)和統(tǒng)計分析方法有機結(jié)合，更切合實際的估計臨床關(guān)切的問題。特別是伴發(fā)事件的處理在臨床和統(tǒng)計學人員中值得關(guān)注。夏教授指出關(guān)鍵問題在于，雖然隨機化非常重要，但隨機化只能均衡已知和未知的影響因素，一旦隨機入組了，隨機化的使命就結(jié)束了。后續(xù)治療過程中的影響因素，不是隨機化能均衡的?？梢?，隨機化也有局限性。這可以通過盲法，或真實世界研究的方法來互補。最難的是估計目標的確定，其概念是針對試驗?zāi)康?，精準的描述出能反映臨床問題的治療效應(yīng)，從群體層面匯總并比較該群受試者在不同治療條件下的治療結(jié)局。
夏教授說，目前臨床試驗設(shè)計過程中一個很常見的問題是，臨床設(shè)計和臨床實踐是不是脫離了？沒有統(tǒng)一的框架。因此，他總結(jié)說，ICHE9(R1)應(yīng)運而生，就是把臨床試驗設(shè)計和臨床實踐聯(lián)系起來，通過各種各樣敏感性來分析試驗的合理性。他說E9(R1)的主旨是貼近臨床，充分考慮倫理，突出ITT原則，淡化PPS的影響，增強RCT結(jié)論的外推性。
“我們應(yīng)該加強臨床研究者與統(tǒng)計工作者的溝通和交流，增加臨床研究者對統(tǒng)計師的理解，統(tǒng)計師更應(yīng)該深度理解臨床試驗，充分發(fā)揮統(tǒng)計師的作用，而法規(guī)監(jiān)管需要站位更高，監(jiān)管更科學，指導(dǎo)更有力。”他說。
專題4：E6/E8:CentralMonitoring
在由百濟神州副總裁、統(tǒng)計和數(shù)據(jù)科學部全球負責人的郭翔博士主持的E6/E8環(huán)節(jié)中，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心化藥臨床二部主審審評員魯爽介紹了ICHE8的修訂背景?，F(xiàn)在臨床研究變得更加復(fù)雜，多樣的研究設(shè)計和廣泛的數(shù)據(jù)來源在藥物研發(fā)中起著重要作用。因此，在ICHE8實施近20年后，基于ICH“GCP更新”反饋文件，啟動ICHE8修訂工作，也就是現(xiàn)在進入修訂第3階段的E8(R1)。
“E8是綜合各指導(dǎo)原則或者交叉引用其他相關(guān)指導(dǎo)原則，用以指導(dǎo)臨床研究的設(shè)計、計劃和實施等。”魯爽說。E8(R1)主要增加了患者參與臨床研究設(shè)計、臨床研究的質(zhì)量源于設(shè)計、確定臨床研究的關(guān)鍵質(zhì)量要素等內(nèi)容。其中，質(zhì)量是臨床研究的良好計劃、良好設(shè)計和良好實施以及良好分析的主要考慮因素。而關(guān)鍵質(zhì)量因素的完整性是對于保護研究受試者、研究結(jié)果的可靠性和可解釋性以及根據(jù)研究結(jié)果作出決策的基礎(chǔ)。關(guān)鍵質(zhì)量要素是依據(jù)不同類型的研究來確定，不能“一刀切”。
所有相關(guān)人員應(yīng)參與確定關(guān)鍵質(zhì)量因素。重要的是確定威脅這些因素完整性的風險，應(yīng)制定、溝通必要的控制程序，并采取必要的措施減低風險。應(yīng)基于積累的經(jīng)驗和知識，對關(guān)鍵質(zhì)量因素開展定期評估，以確定是否需要調(diào)整風險控制機制。
她最后總結(jié)說，“如果我們能夠反復(fù)研讀ICHE8等E系列以及相關(guān)指導(dǎo)原則，就能很好地把握臨床研究的關(guān)鍵要素，控制風險，保證藥物全生命周期中開展的臨床研的質(zhì)量，保護受試者，提供可靠的和有意義的臨床研究結(jié)果用于決策。”
基石藥業(yè)質(zhì)量管理副總裁張萍女士作為ICHE6R3全球?qū)＜医M成員，介紹了“ICHE6（ICHGCP）R3的全球變革”的進展。ICHE6從最初1996年實施第一版，到2016年修訂的ICHE6(R2)，歷經(jīng)20年。隨著臨床試驗繼續(xù)在試驗設(shè)計和新技術(shù)創(chuàng)新方面不斷發(fā)展，此次E6(R3)的全面修訂，充分體現(xiàn)了ICH為適應(yīng)臨床試驗的創(chuàng)新和支持研發(fā)效率提高而加快了修訂頻率。
此次E6(R3)的修訂，繼續(xù)秉持臨床研究過程應(yīng)基于風險，fit-for-purpose和恰當實施的理念，在全球?qū)＜夜ぷ鹘M（EWG）的帶領(lǐng)下已經(jīng)開始了全面修訂工作。目前E6(R3)草案的構(gòu)架主要由總體原則、附件1（傳統(tǒng)干預(yù)性臨床試驗）和附件2（非傳統(tǒng)干預(yù)性臨床試驗的附加考慮）構(gòu)成。
張萍女士同時分享，業(yè)界利益相關(guān)方代表在R3的修訂過程中，也在探討未來R3在中低收入國家的適應(yīng)性；同時強調(diào)以患者為中心理念的重要性，她談到，未來參與者(Participants)可能會代替受試者(Subjects)這個名詞，隨著以患者為中心的審評理念的強化，患者組織更多參與臨床研究（如設(shè)計和實施）將成為趨勢，這時候非?？简灮颊呓M織的專業(yè)性，比起歐美成熟的患者組織，我們的生態(tài)環(huán)境在培養(yǎng)高素質(zhì)的患者組織方面還有很多可做的工作。另外，數(shù)據(jù)系統(tǒng)的完善程度，尤其是本土開發(fā)的數(shù)據(jù)系統(tǒng)，將會進一步影響未來非傳統(tǒng)研究數(shù)據(jù)（如真實世界研究數(shù)據(jù)）的可靠性，以及基于數(shù)據(jù)質(zhì)量的相關(guān)的監(jiān)管決策。
北京曉通明達科技有限公司創(chuàng)始人陳華教授認為，GCP的實施，不能刻板的依從法規(guī)的條款，而應(yīng)該理解條款背后的原則。受試者的安全永遠是第一位的。
我們熱烈祝賀ICH成立30周年以及中國加入3周年，未來在全球化的舞臺上，中國的監(jiān)管和制藥企業(yè)將用更加創(chuàng)新、優(yōu)質(zhì)的藥品滿足世界患者的需求。
（感謝所有講者對本文的斧正和DIA中國的幫助）
110102000668（1）號