美國2020年專利到期的10大藥物

特魯瓦達(dá)（Truvada）

Truvada是一種由核逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯）組成的復(fù)方藥物，2004年首先獲批治療HIV感染，2012年擴(kuò)大至預(yù)防性傳播導(dǎo)致的成人獲得HIV-1感染。近年來，Truvada頻頻登上頭條新聞，而今年它又將面臨重大考驗——即將上市的仿制藥競爭以及吉利德與美國政府就Truvada用于預(yù)防性用途的專利陷入公眾糾紛。

此前，吉利德挑戰(zhàn)了4項美國政府關(guān)于HIV暴露前預(yù)防性用藥的專利，但最近在美國專利商標(biāo)局輸?shù)袅诉@場斗爭。與此同時，美國衛(wèi)生部起訴吉利德侵犯專利，稱其試圖將其專利授權(quán)給吉利德，但卻遭到該公司拒絕。目前，這場斗爭將在聯(lián)邦法院進(jìn)行。

仿制藥方面，根據(jù)吉利德最近向美國證券交易委員會（SEC）提交的10-K文件，該公司已與梯瓦簽訂協(xié)議，允許后者在9月30日推出Truvada和Atripla的仿制藥，同時，根據(jù)FDA網(wǎng)站，邁蘭和阿拉賓度的仿制藥也獲得了批準(zhǔn)。

在國內(nèi)，Truvada（國內(nèi)商品名：舒發(fā)泰）于2020年8月獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，適用于同時結(jié)合安全的性行為措施，進(jìn)行暴露前預(yù)防（PrEP），降低成人和青少年（體重至少在35kg以上）通過高風(fēng)險性行為獲得HIV-1的風(fēng)險。2020年12月26日，吉利德宣布舒發(fā)泰作為我國首個也是目前唯一獲批的HIV暴露前用藥正式上市。

依維莫司（Afinitor）

依維莫司是一種口服雷帕霉素(mTOR)，適用于用舒尼替尼或索拉非尼治療失敗后晚期腎細(xì)胞癌患者的治療。2003年該藥首次在瑞典上市，2009年獲FDA批準(zhǔn)在美上市。2019年，依維莫司全球銷售額達(dá)到20.24億美元，成為諾華重磅藥物。

仿制藥方面，2019年12月10日，Endo旗下的Par Pharmaceutical宣布，在美國推出2.5毫克、5毫克和7.5毫克劑量的該藥物。Endo援引IQVIA的數(shù)據(jù)稱，與去年同期相比，這些劑量規(guī)格產(chǎn)品的銷售額在2019年達(dá)到4.12億美元。除了Par Pharmaceutical，梯瓦的仿制藥也在去年12月獲得FDA批準(zhǔn)。根據(jù)諾華年報信息，該公司表示已經(jīng)“解決了與某些仿制藥企的專利訴訟”，稱“在美國市場的額外仿制藥競爭可能在2020年年中開始”，但沒有透露具體細(xì)節(jié)。

在國內(nèi)，2013年8月依維莫司（中文商品名：飛尼妥）獲中國藥監(jiān)局批準(zhǔn)進(jìn)入中國市場，2017年被納入國家醫(yī)保目錄。目前濟(jì)川藥業(yè)、江蘇豪森、海正藥業(yè)等8家國內(nèi)企業(yè)獲得該仿制藥臨床批件。

Chantix（伐尼克蘭）

伐尼克蘭是尼古丁受體的部分激動劑，可與尼古丁受體結(jié)合發(fā)揮戒煙機(jī)制。伐尼克蘭于2006年獲得FDA批準(zhǔn)，2019年全球銷售額達(dá)11.07億美元，隨著Chantix專利保護(hù)到期，其價格已經(jīng)大幅增長。2018年，GoodRx報告稱，Chantix的價格在過去5年翻了一番。Chantix專利到期時間為2020年11月，該藥的主要專利將在11月到期，但其他專利將延續(xù)到2022年。

仿制藥方面，Endo旗下的Par Pharmaceutical從Actavis 買來了伐尼克蘭的仿制藥版本，并且向法庭發(fā)起了關(guān)于不會侵犯輝瑞Chantix2022年專利的訴訟，不過Par沒有挑戰(zhàn)2020年11月到期的這份專利。輝瑞的一位發(fā)言人表示，目前該公司還不確定市場上是否或者何時會有Chantix的仿制藥出現(xiàn)。

在國內(nèi)，伐尼克蘭于2008年7月獲批進(jìn)入中國，商品名為暢沛。目前國內(nèi)尚未有相關(guān)仿制藥獲批上市，不過Insight數(shù)據(jù)顯示，江蘇嘉逸醫(yī)藥于2019年3月率先按新4類提交了酒石酸伐尼克蘭片上市申請，并被納入優(yōu)先審評，此外，2020年5月，豪森藥業(yè)的酒石酸伐尼克蘭片上市申請擬納入優(yōu)先審評。

避孕環(huán)（NuvaRing）

NuvaRing（復(fù)方陰道避孕環(huán)）是一款長效節(jié)育產(chǎn)品，也是近年來獲FDA批準(zhǔn)使用的首個陰道避孕環(huán)，激素組合避孕藥通過抑制促性腺激素起作用，目前該產(chǎn)品正面臨來自Amneal公司仿制產(chǎn)品EluRyng的競爭。

2019年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Amneal的EluRyng（依托孕烯/乙炔雌二醇陰道環(huán)）上市，這也是NuvaRing的首個仿制藥品。此外，在EluRyng批準(zhǔn)之際，Amneal首席執(zhí)行官發(fā)表聲明稱，計劃在未來18-24個月內(nèi)推出十余款復(fù)雜仿制產(chǎn)品。

復(fù)泰奧（Forteo）

Forteo為骨質(zhì)疏松治療領(lǐng)域的重磅藥物，2002年該藥率先在美國上市，也是目前唯一獲FDA批準(zhǔn)的能促進(jìn)骨形成的藥物。根據(jù)禮來的年報，2019年Forteo在美國的銷售收入為6.45億美元，低于2018年的7.58億美元和2017年的9.65億美元，銷量呈逐漸下降趨勢。

仿制藥方面，安進(jìn)和Radius Health在不斷推出新的骨質(zhì)疏松癥藥物，而禮來得合作伙伴Alvogen和Pfenex也在準(zhǔn)備推出生物仿制藥。2019年10月，Pfenex宣布FDA已批準(zhǔn)通過PF708的新藥申請，用于治療某些骨折高?；颊叩墓琴|(zhì)疏松癥，該公司正在尋求FDA的批準(zhǔn)，將該藥物作為與Forteo等同的治療藥物，并表示希望FDA盡快批準(zhǔn)該決定。此外，在歐盟，Gedeon Richter已于2019年8月在歐洲推出了一款Forteo生物仿制藥。

另值得一提的是，2018年4月，泰凌醫(yī)藥與Pfenex簽訂開發(fā)許可協(xié)議，獲得了PF708在中國大陸、中國香港、新加坡、馬來西亞、及泰國的商業(yè)運(yùn)營獨(dú)家權(quán)益。

Atripla

Atripla（依發(fā)韋侖/恩曲他濱/替諾福韋酯）是吉利德的另一款抗HIV藥物，于2006年獲批上市，成為第一款單藥雞尾酒療法。隨后幾年Atripla保持著高速增長的態(tài)勢，并在2010年取代Truvada成為了吉利德當(dāng)年最暢銷的藥物產(chǎn)品，銷量29.27億美元，不過隨著新的抗艾藥和相關(guān)仿制藥的推出，銷量逐漸下降。2020年上半年，Atripla的銷售額為1.76億美元。

根據(jù)與梯瓦公司的專利協(xié)議，Atripla于2020年秋季進(jìn)入仿制藥競爭，不過與Truvada不同的是，梯瓦目前還沒有獲得Atripla的仿制藥批準(zhǔn)。此外，目前據(jù)稱獲得批準(zhǔn)的仿造藥包括阿羅賓多(Aurobindo)和西普拉(Cipla)。

在國內(nèi)，吉利德已有4款抗艾藥物上市，分別為艾考恩丙替片（捷扶康）、恩曲他濱丙酚替諾福韋片（達(dá)可揮）、恩曲他濱替諾福韋片（舒發(fā)泰）、比克恩丙諾片（必妥維），提供了從暴露后預(yù)防（PEP）到單一片劑（STR）治療的綜合方案，其中捷扶康于2019年被納入醫(yī)保目錄。

Ciprodex

Ciprodex（環(huán)丙沙星/地塞米松）混懸滴耳液是唯一獲得FDA批準(zhǔn)的安全有效的局部藥物，用于耳部感染的治療。Ciprodex原本屬于愛爾康的旗艦產(chǎn)品之一，隨著2011年諾華完成對愛爾康的收購，Ciprodex也收入諾華囊中。根據(jù)IQVIA的數(shù)據(jù)，Ciprodex 2019年在美國的銷售數(shù)據(jù)大約是4.7億美金，但諾華方面沒有報告具體的銷售情況，諾華的一名代表表示，該公司沒有公布“成熟和較小品牌”的銷售額。

不過Ciprodex仿制藥的推出同樣不乏競爭對手，根據(jù)Endo在2019年第四季度的投資者陳述中的表示，該公司一直在為Ciprodex仿制藥的上市做準(zhǔn)備，但根據(jù)FDA的數(shù)據(jù)顯示，目前尚未有任何Ciprodex仿制藥獲得批準(zhǔn)。

Kuvan

Kuvan用于降低苯丙酮尿癥患者的血液苯丙氨酸水平，2007年該藥首次獲得批準(zhǔn)。2015年，BioMarin以3.79億美元的前期費(fèi)用從Merck手中購得了Kuvan的全球權(quán)益，2019年該藥貢獻(xiàn)了4.63億美元的銷售額，占BioMarin全年銷售的30%。

從2014年到2016年，有兩家仿制藥企向FDA提交了Kuvan的仿制藥申請，但BioMarin提起了專利侵權(quán)訴訟，2015年至2017年間，雙方達(dá)成和解。此外根據(jù)FDA的數(shù)據(jù)，Endo的Par Pharmaceutical的仿制藥已獲得批準(zhǔn)，Dr Reddy的仿制藥拿到了暫時性批準(zhǔn)文號。

維思通（Risperdal Consta）

維思通（利培酮片）作為抗精神分裂的經(jīng)典老藥，由楊森（強(qiáng)生子公司）研發(fā)并于1993年獲FDA批準(zhǔn)上市銷售，為第二代抗精神分裂藥物的First-in-class。此后，強(qiáng)生又分別上市了利培酮的口服液、口崩片、注射劑等。

維思通一直是專利糾紛的主角之一，其剩余的一項專利已在2020年11月25日到期，雖然目前尚沒有一個仿制藥獲得FDA的正式批準(zhǔn)，但強(qiáng)生及其合作伙伴Alkermes已經(jīng)起訴了至少一家藥企，以阻止相關(guān)產(chǎn)品在維思通專利到期前上市。

Alkermes在近期提交給SEC的文件中指出，去年這兩家企業(yè)已經(jīng)對綠葉制藥發(fā)起了專利訴訟，不過目前雙方已經(jīng)解決了這項糾紛。綠葉制藥開發(fā)了自己的注射劑版本——利培酮緩釋微球，并沒有通過FDA仿制藥途徑尋求批準(zhǔn)。

2019年12月，綠葉制藥宣布，其自主研發(fā)的創(chuàng)新制劑——注射用利培酮緩釋微球（LY03004）的新藥上市申請（NDA）已被中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）納入優(yōu)先審評程序，有望在國內(nèi)實(shí)現(xiàn)加速上市。該藥物在美國的NDA審評也已進(jìn)入后期，其生產(chǎn)基地已通過美國FDA的上市批準(zhǔn)前檢查。

Proair HFA

2004年，由梯瓦原研的Proair HFA（硫酸沙丁胺醇）成功獲批。2020年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首個ProAir-HFA吸入氣霧劑仿制藥，該藥由梯瓦就的合作伙Perrigo研制，用于治療或預(yù)防4歲及4歲以上可逆性阻塞性氣道疾病患者的支氣管痙攣，以及預(yù)防4歲及4歲以上患者因運(yùn)動引起的支氣管痙攣，梯瓦的Proair HFA正式受到來自仿制藥的沖擊。

事實(shí)上，早在2014年，梯瓦就與Perrigo和Catalent簽署了一項專利協(xié)議，允許這兩家公司在2016年12月至2018年6月限量銷售Proair HFA仿制藥，而在2018年6月之后，銷售數(shù)量將不受限。

事實(shí)證明，Perrigo和Catalent的努力比預(yù)想的更具挑戰(zhàn)性。在遭受無數(shù)挫折后，Proair終于在2020年2月獲得了仿制藥的批準(zhǔn)，目前該公司正在推出限量供應(yīng)的仿制藥，并在加大生產(chǎn)力度。