自20世紀(jì)90年代后期，F(xiàn)DA就開(kāi)始倡議在藥物的開(kāi)發(fā)和制備中采用過(guò)程分析技術(shù)（process analytical technology,PAT)，該技術(shù)可通過(guò)提高制藥工藝的控制以減少患者的風(fēng)險(xiǎn)。為了推動(dòng)PAT應(yīng)用的主動(dòng)性FDA于2004年9月發(fā)布了PAT指導(dǎo)意見(jiàn)。2019年2月發(fā)布了《FDA工業(yè)連續(xù)化生產(chǎn)指南》，明確表達(dá)了旨在通過(guò)監(jiān)測(cè)和控制制藥生產(chǎn)工藝增加對(duì)制藥產(chǎn)品和制藥工藝的理解，從而最終生產(chǎn)出更具均勻一致和更高質(zhì)量的產(chǎn)品。本文主要從口服固體制劑視角闡述PAT在藥物研發(fā)和生產(chǎn)中的應(yīng)用。
當(dāng)前許多制藥企業(yè)已經(jīng)努力在藥物開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)過(guò)程中使用PAT。
在生產(chǎn)過(guò)程中通過(guò)使用PAT可加速放行測(cè)試時(shí)間，進(jìn)而達(dá)成以下產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)目標(biāo)：
因?yàn)檫@些目標(biāo)都是和生產(chǎn)環(huán)節(jié)緊密相關(guān)的，而基于“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”原則，將PAT運(yùn)用在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程可以提升對(duì)工藝的理解和減少工藝開(kāi)發(fā)與放大的時(shí)間，從而實(shí)現(xiàn)如下研發(fā)目標(biāo)：
更高生產(chǎn)效率、更少浪費(fèi)、更加一致的產(chǎn)品質(zhì)量以及更短的投放市場(chǎng)時(shí)間，這些經(jīng)濟(jì)上的因素會(huì)進(jìn)一步激勵(lì)制藥企業(yè)在藥物的開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)過(guò)程中使用PAT，而PAT也將是提升制藥企業(yè)核心競(jìng)爭(zhēng)的又一有力工具和手段。
為了促進(jìn)PAT在藥物生產(chǎn)和開(kāi)發(fā)的過(guò)程中使用，F(xiàn)DA、USP、ICH和 ASTM等國(guó)際性組織都發(fā)布了指導(dǎo)性意見(jiàn)、標(biāo)準(zhǔn)和政策來(lái)幫助指導(dǎo)制藥行業(yè)使用PAT。
FDA指南通過(guò)安全港條款（safe harborclause)允許制藥企業(yè)利用已有的工藝而獲得的試驗(yàn)和研究數(shù)據(jù)，為促進(jìn)PAT更好地應(yīng)用于工藝過(guò)程提供了法規(guī)依據(jù)。成立附屬委員會(huì)以鞏固對(duì)于FDA 推行PAT的承諾，并且為制藥行業(yè)促進(jìn)有關(guān)PAT應(yīng)用申請(qǐng)的交流提供了資源。
美國(guó)藥典從2005年就開(kāi)始撰寫(xiě)和修改涉及近紅外光譜、化學(xué)計(jì)量學(xué)、聲學(xué)、清晰影像、快速微生物分析方法和高光譜影像等章節(jié)，并保持這些章節(jié)與時(shí)代信息的一致性。
ICH在質(zhì)量指導(dǎo)原則Q8和Q9里提到PAT：藥物開(kāi)發(fā)的目的是可以利用靈活的管理方法“全面地理解產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝”?？梢酝ㄟ^(guò)利用正式的試驗(yàn)設(shè)計(jì)、過(guò)程分析技術(shù)、已有的知識(shí)和合理利用風(fēng)險(xiǎn)管理工具所獲得的有關(guān)知識(shí)來(lái)實(shí)現(xiàn)這種科學(xué)的理解。最終目的是促進(jìn)基于風(fēng)險(xiǎn)分析的管理決策，縮短批準(zhǔn)后新藥監(jiān)視期的遞交時(shí)間并最終采用實(shí)時(shí)質(zhì)量監(jiān)控的目的。
ASTM在2003年8月成立了E55委員會(huì)，其工作內(nèi)容涉及PAT在制藥領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)化命名和術(shù)語(yǔ)定義、推薦操作、應(yīng)用指導(dǎo)、測(cè)試方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和行為標(biāo)準(zhǔn)等。在2007年3月E55委員會(huì)拓寬了其名稱(chēng)和范圍，已經(jīng)覆蓋了制藥領(lǐng)域的所有方面并發(fā)布了新的PAT標(biāo)準(zhǔn)。
目前在我國(guó)尚未有正式的有關(guān)PAT應(yīng)用的法規(guī)和指南，但是在一些制藥企業(yè)和儀器設(shè)備廠家的努力下，引進(jìn)或自主研制了系列PAT儀器設(shè)備嘗試在輔助合法檢測(cè)和是生產(chǎn)過(guò)程監(jiān)測(cè)方式下使用，獲得了長(zhǎng)足進(jìn)步，并積極配合國(guó)家有關(guān)部門(mén)擬訂相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和推薦指南，為我國(guó)制藥行業(yè)實(shí)現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)奠定基礎(chǔ)。
PAT主要是基于利用在線檢測(cè)工具來(lái)監(jiān)測(cè)產(chǎn)品質(zhì)量。理想狀態(tài)下測(cè)試結(jié)果需要快速獲得以滿(mǎn)足反饋控制的要求，為了達(dá)到這個(gè)目的，一些振動(dòng)光譜學(xué)技術(shù)、熱擴(kuò)散、色譜、激光散射和光學(xué)等技術(shù)被引入到制藥工業(yè)之中。隨著制藥設(shè)備供應(yīng)商與分析儀器公司的合作日益緊密，可以應(yīng)用于PAT的工具手段也將日益豐富。
? 振動(dòng)光譜學(xué)
振動(dòng)光譜學(xué)是通過(guò)提示樣品中化學(xué)鍵類(lèi)型來(lái)鑒定化學(xué)結(jié)構(gòu)或樣品的組分。常用的振動(dòng)光譜包括紫外／可見(jiàn)光、中紅外、近紅外和拉曼光譜，相對(duì)于HPLC、GC等分析化學(xué)技術(shù)，振動(dòng)光譜學(xué)工具的優(yōu)勢(shì)是測(cè)量快速，通常是以秒為單位來(lái)計(jì)算的。另外，振動(dòng)光譜通常是非破壞性的分析技術(shù)，檢測(cè)樣品用量少甚至不需要樣品制備過(guò)程。因此可以用作在線檢測(cè)樣品或最終產(chǎn)品而不會(huì)影響到產(chǎn)品的收率和質(zhì)量。
? 紫外－可見(jiàn)光
紫外－可見(jiàn)光的測(cè)定通常用于液體溶液或者混懸液，主要包括監(jiān)測(cè)反應(yīng)、測(cè)定溶出度、容器清潔色澤測(cè)定等方面。該技術(shù)主要應(yīng)用于在線清洗系統(tǒng)，也可應(yīng)用于其他可以收集清洗水的設(shè)備。近來(lái)清潔驗(yàn)證的主要進(jìn)展是探索將表面紫外－可見(jiàn)光技術(shù)應(yīng)用于清潔檢查中，這種情況下通常利用反射測(cè)量技術(shù)來(lái)分析儀器表面的殘留化學(xué)物質(zhì)。
? 近紅外光譜學(xué)
NIR在固體制劑生產(chǎn)領(lǐng)域的主要應(yīng)用包括：
除傳統(tǒng)的近紅外設(shè)備外，近來(lái)振動(dòng)光譜領(lǐng)域又新興起近紅外化學(xué)成像技術(shù)，該技術(shù)可以捕獲影像中任意像素的光譜圖。這種二維數(shù)據(jù)可以用來(lái)評(píng)價(jià)粉末樣品或者片劑的均勻度以及鑒別可能的假冒產(chǎn)品。
? 中紅外光譜
中紅外光譜可以用來(lái)分析包括固體、凝膠、液體、膜和氣體等多種樣品。隨著衰減全反射（ATR)技術(shù)的出現(xiàn)，路徑長(zhǎng)度成為恒定的短路徑長(zhǎng)度，這樣無(wú)論樣品大小都會(huì)產(chǎn)生相同的譜圖。中紅外光譜在固體制劑生產(chǎn)的應(yīng)用包括原料的鑒別和反應(yīng)檢測(cè)。
? 拉曼光譜
近年來(lái)得益于光譜儀設(shè)計(jì)的改進(jìn)和傅里葉變換（FT)拉曼光譜的出現(xiàn)增加了拉曼光譜分析的速度和安全性。拉曼光譜側(cè)重于非極性鍵的測(cè)定特別適用于監(jiān)測(cè)水溶液中的反應(yīng)或者形態(tài)變化，也是一種非破壞性的分析方法，適合分析固體、混懸液和液體樣品等各種樣品。
拉曼光譜在固體制劑生產(chǎn)中的應(yīng)用包括：原料鑒別、反應(yīng)檢測(cè)和多晶型篩選。為了通過(guò)在線或者離線的測(cè)量方式達(dá)到實(shí)時(shí)反映工藝過(guò)程的目的，分析技術(shù)要達(dá)到過(guò)程監(jiān)測(cè)目的還要求具有如下特點(diǎn)：
取樣代表性要求更加表明了取樣準(zhǔn)確和恰當(dāng)安裝設(shè)備或傳感器的重要性。
近年來(lái)隨著電腦運(yùn)行速度增加和化學(xué)計(jì)量學(xué)軟件的快速發(fā)展使得實(shí)施進(jìn)行復(fù)雜光譜的分析成為可能，同時(shí)振動(dòng)光譜以外分析技術(shù)被更多引入制藥行業(yè)，下面介紹幾種非振動(dòng)光譜分析技術(shù)。
? 聲學(xué)技術(shù)
聲學(xué)技術(shù)在制藥工業(yè)中的應(yīng)用主要分為主動(dòng)測(cè)量和被動(dòng)測(cè)量模式。
主動(dòng)聲學(xué)技術(shù)通過(guò)發(fā)送一組聲波到目標(biāo)樣品并收集穿透樣品后的聲波，而聲波的衰減和聲波透過(guò)樣品后速率的變化與樣品材料的物理性質(zhì)和熱力學(xué)性質(zhì)密切相關(guān)，如密度、孔隙率和濃度等。主動(dòng)聲波依賴(lài)于聲波穿透物體的能力，主要應(yīng)用于聲音易于穿透的液體或混懸樣品，如混懸劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)和樣品瓶中的填裝容量水平的檢測(cè)。
被動(dòng)聲學(xué)技術(shù)基于收集過(guò)程中發(fā)出的聲波，依靠聲學(xué)傳感器的敏感度和收集特定的產(chǎn)品或監(jiān)測(cè)工藝頻率聲波信息的能力。為避免被其他聲音或噪聲的干擾需要選擇合適的頻率。被動(dòng)聲學(xué)的應(yīng)用主要包括監(jiān)測(cè)制劑制備過(guò)程等，如高剪切制粒、流化床制粒、滾壓法和壓片過(guò)程。
? 蓄熱系數(shù)（thermal effusivity)
蓄熱系數(shù)是指物質(zhì)能夠吸附熱量的速率，是物體結(jié)合了熱導(dǎo)、密度和熱容的性質(zhì)。增加密度會(huì)增加蓄熱系數(shù)；蓄熱系數(shù)的變異性越大說(shuō)明物體是越不均勻分布等。由于物料的蓄熱系數(shù)對(duì)其組成和物理性質(zhì)比較敏感（如密度和孔隙率等），所以該參數(shù)可用來(lái)監(jiān)測(cè)藥品生產(chǎn)過(guò)程，包括濕法制粒、混合、干燥和混合過(guò)程等，利用水的蓄熱系數(shù)變化遠(yuǎn)大于典型固體藥物的特點(diǎn)，通過(guò)利用旁線技術(shù)，控制制粒終點(diǎn)、監(jiān)測(cè)流化床干燥和混合過(guò)程。
? 色譜學(xué)方法
色譜理論、色譜材料（如固定相，樹(shù)脂或者特定顆粒和孔徑的固定相支撐劑等）、色譜柱（直徑和長(zhǎng)度）和分離方法（不同的分離機(jī)制）的發(fā)展提供了更好的分離效率和特異性，從而使得快速在線分析成為可能。另外，色譜硬件系統(tǒng)的最小化可以使整個(gè)分析系統(tǒng)更加穩(wěn)定從而適合在生產(chǎn)環(huán)境下使用，目前進(jìn)行實(shí)時(shí)工藝監(jiān)測(cè)和控制的應(yīng)用案例包括反應(yīng)終點(diǎn)監(jiān)測(cè)、色譜柱的樣品分離和收集及發(fā)酵液中營(yíng)養(yǎng)成分加入量的監(jiān)測(cè)等,當(dāng)需要實(shí)時(shí)質(zhì)量決定的時(shí)候，在線色譜檢測(cè)系統(tǒng)因滿(mǎn)足與工藝設(shè)備實(shí)時(shí)同步的要求從而可以提供有效、準(zhǔn)確的工藝控制。
? 激光衍射工具
激光衍射技術(shù)主要用于表征氣霧劑、乳劑、混懸劑和噴霧劑（包括定量吸入劑）和低密度粉體流（如粉碎后出口物流）。激光衍射法測(cè)定的是顆粒的平均直徑并可獲得基于體積徑的粒徑分布結(jié)果。
? 光學(xué)工具
通常光學(xué)工具應(yīng)用原理有以下幾種方式：
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利用光線相互作用的整體自身特性，如光密度和渾濁度的測(cè)量等，該類(lèi)方法尤其適用于如濾器泄露等液體中微粒水平的檢測(cè)，也可應(yīng)用于生物工程中檢測(cè)制藥用水是否有微生物污染提供一定的依據(jù)。
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使用相機(jī)來(lái)獲取空間信息。如可根據(jù)兩相間光密度或顏色變化來(lái)檢測(cè)界面情況。
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將空間系統(tǒng)連接微透鏡應(yīng)用，如在線光學(xué)顯微鏡應(yīng)用在從包裝到API結(jié)晶過(guò)程等諸多方面、在泡罩包裝中片劑或膠囊的填充情況、在緩控釋制劑上監(jiān)測(cè)正確的激光開(kāi)口尺寸和驗(yàn)證藥品上的標(biāo)簽打印正確性。
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采用快速采集相機(jī)（如25ms)、增加光強(qiáng)來(lái)減弱移動(dòng)造成的樣品模糊現(xiàn)象，輔助激光照明作用，利用脈沖激光器可以進(jìn)行更快速的數(shù)據(jù)采集并可進(jìn)行顆粒的速度和方向分析（向量分析）。
? 其他工具
其他過(guò)程分析工具還包括離線研究設(shè)備的在線應(yīng)用轉(zhuǎn)化，如NMR等。
一些新的技術(shù)則是將已有的技術(shù)使用到新的應(yīng)用上。如應(yīng)用X射線進(jìn)行非破壞性監(jiān)測(cè)泡罩包裝中產(chǎn)品是否存在或外來(lái)異物檢測(cè)（如干燥和粉碎過(guò)程中API的污染情況）。X射線也可作為層析源來(lái)獲取片劑中API的分布的空間信息。
空間信息也可以通過(guò)應(yīng)用如太赫茲（Tera-hertz)等遠(yuǎn)紅外的長(zhǎng)波長(zhǎng)燒譜技術(shù)來(lái)獲取。太赫茲波分散于固體樣品內(nèi)并反映了樣品折射率的變化，這種特性使其在包衣或多層片的監(jiān)測(cè)方面有很大的應(yīng)用前景。如果所測(cè)量的片層厚度范圍在該項(xiàng)技術(shù)的穿透范圍之內(nèi)（更重要的是多層片的厚度差異，這取決于所應(yīng)用波長(zhǎng)的范圍），該技術(shù)則尤為適合。
當(dāng)獲得的數(shù)據(jù)多于二維的時(shí)候就需要進(jìn)行數(shù)據(jù)對(duì)多變量數(shù)據(jù)分析。例如當(dāng)在線收集光譜數(shù)據(jù)同時(shí)又會(huì)加入時(shí)間變量，這樣整個(gè)數(shù)據(jù)就有2個(gè)變量：時(shí)間和波長(zhǎng)。同樣在線聲學(xué)、激光衍射和色譜數(shù)據(jù)除時(shí)間外還分別有頻率、粒徑和洗脫時(shí)間等變量。多變量分析用來(lái)分析多維數(shù)據(jù)，并可從中說(shuō)明和分析所有的顯著變量。
這里主要以口服固體藥物制劑為例說(shuō)明PAT在藥品研制和生產(chǎn)中監(jiān)測(cè)和控制單元操作的應(yīng)用。
利用光譜學(xué)技術(shù)進(jìn)行原料藥的鑒別有以下優(yōu)點(diǎn)：
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可快速、準(zhǔn)確地在線原料鑒別；
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可應(yīng)用光譜數(shù)據(jù)表征原料藥特性；
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預(yù)測(cè)其工藝行為。
近紅外、中紅外和拉曼光譜已經(jīng)廣泛應(yīng)用于制藥工業(yè)中實(shí)驗(yàn)室原料藥鑒別。當(dāng)前尚需開(kāi)發(fā)在線光譜技術(shù)方法以減少操作所需要的經(jīng)驗(yàn)性，并能將該方法推廣到生產(chǎn)工廠中所有原料藥和在線材料檢測(cè)中去。
近紅外鑒定通常都是對(duì)近紅外光譜進(jìn)行數(shù)學(xué)或化學(xué)計(jì)量學(xué)轉(zhuǎn)換，并于類(lèi)似的參比圖庫(kù)進(jìn)行比較。近紅外鑒別譜圖庫(kù)的主要優(yōu)勢(shì)是其測(cè)試的快速無(wú)損傷性。另外由于近紅外光譜含有與樣品物理性質(zhì)有關(guān)的信息（即粒徑、孔隙率和密度等），所以該方法可以用來(lái)確認(rèn)樣品同時(shí)滿(mǎn)足化學(xué)和物理的標(biāo)準(zhǔn)要求。
配有光纖光學(xué)探頭的近紅外光譜儀可以對(duì)生產(chǎn)車(chē)間中的原材料以及在線物料進(jìn)行鑒別和驗(yàn)證。隨著對(duì)原材料鑒別的要求日趨嚴(yán)格（每一桶需要用來(lái)進(jìn)行藥品生產(chǎn)的活性成分都需要進(jìn)行鑒別），通過(guò)采用快速近紅外鑒別分析的方法可以節(jié)省大量的資源。
衰減全反射中紅外光譜也可以用作原材料化學(xué)和物理性質(zhì)的在線快速分析，該方法已經(jīng)被主要的藥典接受用于化學(xué)物質(zhì)鑒別，在某些情況下可以用于某些物理鑒別，如區(qū)分不同固態(tài)晶型等。該方法具有高專(zhuān)屬性，幾乎不需要圖譜庫(kù)中的參比圖譜。光譜數(shù)據(jù)可通過(guò)直接與現(xiàn)有的譜圖比較，也可通過(guò)與近紅外光譜所類(lèi)似的處理后進(jìn)行辨別分析。從樣品的角度考慮，衰減全反射中紅外光譜不需要制備樣品，不容易受到樣品粒徑變化的影響，采樣時(shí)間約為1min并可用少于1mg的樣品產(chǎn)生足夠的光譜圖。這些優(yōu)點(diǎn)使得衰減全反射中紅外光譜尤為適用于作用強(qiáng)烈的化合物的鑒別。
混合是固體制劑生產(chǎn)中較為常見(jiàn)的單元操作之一，為了保證混合的均勻性，現(xiàn)行的工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)均要求自混合器中或混合器流人物料桶中獲取單元?jiǎng)┝繕悠贰Ｈ绻麡悠返暮课挥诶碚撝档?5%-115%的范圍內(nèi)，則認(rèn)為混合過(guò)程是均勻的，因?yàn)椴蓸悠魅拥倪^(guò)程會(huì)導(dǎo)致樣品產(chǎn)生分層現(xiàn)象，所以可能會(huì)對(duì)本來(lái)均勻的樣品產(chǎn)生誤導(dǎo)性的結(jié)果。
根據(jù)光譜儀的位置不同，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)既可采用連續(xù)方式進(jìn)行也可采用每旋轉(zhuǎn)周期測(cè)量一次的方式，因?yàn)榉勰┗旌掀髦惺翘幱谶B續(xù)運(yùn)動(dòng)的狀態(tài)，所以每個(gè)收集到的光譜圖都是來(lái)源于不同的粉末樣品，由于測(cè)量和分析都是實(shí)時(shí)進(jìn)行，所以混合終點(diǎn)也可進(jìn)行實(shí)時(shí)判定。這尤其有利于那些混合均勻度對(duì)原料或者上游單元操作敏感的工藝過(guò)程。確保樣品的混合均勻性可以降低在生產(chǎn)工藝的后期階段產(chǎn)生含量固體制劑開(kāi)發(fā)和制備中的應(yīng)用均勻度問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)。除含量均勻度外，如粒徑、密度、水分含量或片劑的硬度等都與混合過(guò)程中的近紅外光譜相關(guān)。
近紅外光譜和拉曼光譜都可用來(lái)監(jiān)測(cè)混合過(guò)程并判定混合終點(diǎn)。對(duì)滾筒混合器而言，選擇用于混合監(jiān)測(cè)的光譜儀需要考慮以下因素：
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對(duì)于真正實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)采樣系統(tǒng)，光譜測(cè)量探頭需要架接在混合器上；
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需要有無(wú)線功能以適應(yīng)旋轉(zhuǎn)混合器；
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需要達(dá)到快速光譜測(cè)量以保證在實(shí)時(shí)測(cè)量過(guò)程中，測(cè)量窗或者測(cè)量探頭前有足夠多的粉末存在。
對(duì)于連續(xù)混合器是可以實(shí)現(xiàn)反饋控制，光譜儀用來(lái)監(jiān)測(cè)出口處物料的狀態(tài)，根據(jù)其所獲得的均勻度數(shù)據(jù)來(lái)調(diào)節(jié)物料的滯留時(shí)間和進(jìn)料速率，從而最終制造出均勻度可接受的產(chǎn)品。
? 干法制粒
干法制粒所壓制的帶狀物經(jīng)研磨后變?yōu)轭w粒從而適合于后續(xù)的單元操作（如混合、壓片等）。API、潤(rùn)滑劑和壓制的大片的均勻度可以利用近紅外技術(shù)進(jìn)行在線監(jiān)測(cè)。經(jīng)過(guò)特殊設(shè)計(jì)的專(zhuān)用測(cè)量探頭可以安裝到滾壓機(jī)上以測(cè)定API、潤(rùn)滑劑和密度的變化。AP1和潤(rùn)滑劑的變化通過(guò)監(jiān)控特征波長(zhǎng)來(lái)實(shí)現(xiàn)，而密度的監(jiān)測(cè)可以追蹤光譜的基線變化。實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)的質(zhì)量特性可以提醒操作者改變工藝或者環(huán)境從而使得經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。
? 濕法制粒
最常見(jiàn)的濕法制粒工藝是在水性黏合劑存在情況下采用高剪切混合制粒后利用流化床進(jìn)行干燥。用來(lái)監(jiān)測(cè)制粒工藝的技術(shù)除近紅外技術(shù)還包括功率輸出、聲頻發(fā)射、熱擴(kuò)散系數(shù)、聚焦束反射顯微鏡等。高剪切制粒機(jī)的功率曲線應(yīng)用于制粒過(guò)程終點(diǎn)的判定已經(jīng)有幾十年的時(shí)間。輸出功率與顆粒制粒密切相關(guān)，并可以利用工具進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)以確保所生產(chǎn)顆粒具有良好的批間重現(xiàn)性。與顆粒制粒密切相關(guān)，并可以利用工具進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)以確保所生產(chǎn)顆粒具有良好的批間重現(xiàn)性。
濕法制粒是個(gè)快速的工藝過(guò)程，因此需要高的掃描速率（若干秒／次掃描），并且需要測(cè)量的波長(zhǎng)范圍要大于1940nm。近紅外光譜可以通過(guò)觀測(cè)合適的波長(zhǎng)信號(hào)變化趨勢(shì)，監(jiān)測(cè)活性成分或輔料在顆粒中的分布和溶出。
另外濕法制粒需要關(guān)注的質(zhì)量性質(zhì)還有顆粒粒徑。測(cè)定顆粒的粒徑分布（包括體積徑和數(shù)量徑）可以利用能夠處理高固體含量樣品的技術(shù)方法（如聚焦束反射顯微鏡）通過(guò)優(yōu)化安裝角度和利用局部探頭加熱裝置構(gòu)建系統(tǒng)和探頭來(lái)克服物料床的高密度挑戰(zhàn)，同時(shí)利用FBRM技術(shù)進(jìn)行測(cè)定和控制顆粒生長(zhǎng)的速度。
? 流化床干燥
流化床干燥法是比較商用的一種減少顆粒中水分的干燥技術(shù)，粉體中的水分含量是藥品生產(chǎn)過(guò)程中一直備受關(guān)注的指標(biāo)。
近紅外光譜技術(shù)可以有效實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)干燥過(guò)程中的水分含量。干燥過(guò)程中收集到的近紅外圖譜數(shù)據(jù)時(shí)通過(guò)建立模型校正，獲得計(jì)算出的實(shí)時(shí)水分?jǐn)?shù)據(jù)，控制干燥終點(diǎn)以達(dá)到符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在線水分實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)可以消除二次干燥的需求，從而減少總的操作時(shí)間。另外實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)可以根據(jù)具體顆粒的性質(zhì)變化增加或減少干燥時(shí)間，從而保證每次均獲得滿(mǎn)足目標(biāo)要求的水分含量。
當(dāng)選擇光譜儀作為監(jiān)測(cè)干燥的應(yīng)用時(shí)，應(yīng)注意考慮以下幾個(gè)因素：
膠囊灌裝的主要產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是含量均勻度和裝量差異。近紅外技術(shù)和軟X射線技術(shù)應(yīng)用于膠囊灌裝機(jī)用來(lái)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)含量均勻度和填裝重量，另外還包括利用振動(dòng)光譜經(jīng)光纖探頭監(jiān)測(cè)加料斗中和粉體桶中是否有分層現(xiàn)象出現(xiàn)、在線膠囊重量檢查器，這些技術(shù)可以獲得含量均勻度或重量的實(shí)時(shí)變化信息，從而為質(zhì)量控制提供更及時(shí)的反饋信息和把握時(shí)機(jī)。
片劑的主要產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是含量均勻度、硬度、片重和溶出曲線。在線設(shè)備可以獲取近紅外光譜并在幾分鐘內(nèi)對(duì)每片進(jìn)行片重、片厚和硬度的測(cè)定，獲取這些數(shù)據(jù)和合適的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可允許參數(shù)放行。在線壓力和重量?jī)x器是易于獲得的，可以用來(lái)在反饋控制循環(huán)中根據(jù)需要調(diào)節(jié)粉末填充和壓力，從而將片重和片劑厚度維持固定的水平。
包衣過(guò)程主要是應(yīng)用上色包衣步驟，主要關(guān)注片劑表面狀態(tài)。隨著功能性和活性成分包衣應(yīng)用的增加，如何決定包衣重量和包衣厚度就成為關(guān)鍵，對(duì)于功能性包衣會(huì)影響釋放曲線，而如果是活性成分包衣則會(huì)影響最終含量。
實(shí)時(shí)包衣數(shù)據(jù)可以通過(guò)安裝在線設(shè)備獲得，從而實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)包衣參數(shù)的控制。包衣機(jī)內(nèi)部的監(jiān)測(cè)設(shè)備安裝位置和樣品代表性方式是實(shí)現(xiàn)的關(guān)鍵。例如將近紅外光譜裝配在片劑的自動(dòng)取樣器上，考慮到近紅外不能穿透片劑包衣成分里如遮光劑，因此這類(lèi)測(cè)量通常在進(jìn)行顏色包衣之前完成。也有文獻(xiàn)報(bào)道利用太赫茲光譜（terahertz spectroscopy)來(lái)測(cè)定包衣厚度，這項(xiàng)技術(shù)可以為片劑的多重包衣或者雙層片開(kāi)發(fā)提供非常有用的信息，而近來(lái)有關(guān)儀器設(shè)備的開(kāi)發(fā)進(jìn)展也使得對(duì)包衣和壓片過(guò)程進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)成為可能。
PAT通常用來(lái)對(duì)工藝過(guò)程進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控，利用所獲得的數(shù)據(jù)提高對(duì)工藝?yán)斫鈴亩軌蚩刂粕a(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量的目的。了解PAT、實(shí)施相關(guān)的法規(guī)環(huán)境和PAT的工具支持，就是為了更好地將PAT工具應(yīng)用于藥品的研制和生產(chǎn)過(guò)程中去。如果足夠的開(kāi)發(fā)數(shù)據(jù)以支持PAT技術(shù)的應(yīng)用，未來(lái)就可以使用更加有效地手段來(lái)監(jiān)測(cè)正確的產(chǎn)品性質(zhì)并利用所獲得的信息來(lái)控制工藝并生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品。設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)出能夠可持續(xù)的確保在生產(chǎn)階段結(jié)束時(shí)生產(chǎn)出既定質(zhì)量的產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝，減少藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)給予患者更大的安全性和有效性——這是所有制藥人期望達(dá)到的目標(biāo)。
本文主要摘自《固體口服制劑的研發(fā)——藥學(xué)理論與實(shí)踐》中 第35章 過(guò)程分析技術(shù)在固體制劑開(kāi)發(fā)和制備中的應(yīng)用
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固體制劑事業(yè)部作為公司核心板塊之一，致力并搭建藥物緩釋、控釋、靶向制劑及微囊、固體分散體、包合、速溶技術(shù)、難溶性藥物等多項(xiàng)制劑技術(shù)平臺(tái)，在多領(lǐng)域藥物研發(fā)積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。
固體制劑事業(yè)部目前在研項(xiàng)目50余個(gè)，每年能夠完成近20個(gè)項(xiàng)目的申報(bào)，開(kāi)發(fā)品種涉及片劑、膠囊劑、顆粒劑等多個(gè)劑型，覆蓋心腦血管用藥、抗腫瘤、抗生素、老年性疾病用藥、消化系統(tǒng)等多個(gè)領(lǐng)域。
公司擁有雄厚的固體制劑藥品研發(fā)實(shí)力，豐富的資源：
◆專(zhuān)家顧問(wèn)團(tuán)隊(duì)，由業(yè)內(nèi)知名專(zhuān)家組成，對(duì)NMPA政策法規(guī)解讀深入，協(xié)助合理把控項(xiàng)目，技術(shù)支持到位；
◆體內(nèi)外橋接團(tuán)隊(duì)，由資深國(guó)際化藥劑學(xué)科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)，以臨床目標(biāo)指導(dǎo)制劑開(kāi)發(fā)，降低BE風(fēng)險(xiǎn)；
◆制劑開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)，制劑開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)豐富，配置數(shù)百平米的專(zhuān)業(yè)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)內(nèi)外先進(jìn)制劑設(shè)備，可實(shí)現(xiàn)片劑、膠囊劑、顆粒劑等多劑型產(chǎn)品的制備及檢測(cè)；
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