從恒瑞與基石合作看聯(lián)合療法的專利布局策略

在腫瘤治療領(lǐng)域中，近年來較為明顯發(fā)展趨勢為由單一治療轉(zhuǎn)向聯(lián)合治療。具體至免疫治療中，CTLA-4靶點(diǎn)和PD-1靶點(diǎn)聯(lián)合抑制已然成為經(jīng)典搭配。近日，手握自主研發(fā)PD-1抗體（卡瑞利珠單抗）恒瑞醫(yī)藥選擇購入基石藥業(yè)的CTLA-4單抗CS1002，亦印證聯(lián)合用藥的發(fā)展趨勢?；帢I(yè)更是將聯(lián)合用藥作為其公司發(fā)展策略之一。在本文中，筆者將就CS1002在未來可能獲得聯(lián)用專利方向進(jìn)行分析。

 

 

　　CTLA-4作為熱門靶點(diǎn)，有多達(dá)數(shù)十款在研藥物，超過20款處于注冊/關(guān)鍵性臨床試驗階段。百時美施貴寶（BMS）產(chǎn)品伊匹木單抗，是該靶點(diǎn)全球唯一上市的藥物。在中國市場而言，Yervoy抗體的核心專利（CN1371416B & CN102766210B）已于2020到期?；帢I(yè)的CS1002是Yervoy抗體的類似物，其氨基酸序列與Yervoy相同。由于BMS的核心專利已到期，CS1002面前主要專利權(quán)障礙已然清除。

 

 

　　如上所述，腫瘤免疫聯(lián)合療法是基石藥業(yè)一直在強(qiáng)調(diào)的研發(fā)策略。開發(fā)CS1002應(yīng)是為了豐富產(chǎn)品管線以更好落實聯(lián)合療法的策略。對于CTLA-4靶點(diǎn)而言，目前的研究多聚焦于CTLA-4與PD-1/PD-L1抗體聯(lián)用。2020年第4季度，基石藥業(yè)就CS1002與CS1003（基石自主研發(fā)PD-1抗體）聯(lián)合療法于中國遞交IND申請。

 

　　從專利角度出發(fā)，CS1002與CS1003聯(lián)用治療其實可以簡單區(qū)分為兩個層次：（1）CS1002+CS1003組合，即如CS1002+CS1003是全新的，則可就這個組合進(jìn)行保護(hù)；（2）CS1002+CS1003用于疾病X，即如組合治療疾病X是全新的，則組合CS1002+CS1003治療疾病X的應(yīng)用可以進(jìn)行保護(hù)。

 

 

　　對于CS1002+CS1003的組合，雖然CS1003是基石藥業(yè)自研的PD-1抗體，具有不同于現(xiàn)有PD-1抗體的序列，該組合可能具有新穎性；但PD-1抗體與CTLA-4抗體組合的治療方案已成主流的情況下，CS1002+CS1003的組合大概率會存在缺乏創(chuàng)造性的問題。如希望該組合能夠獲得專利保護(hù)，則可能需要證明其有優(yōu)于現(xiàn)有類似組合的效果，存在較大難度。根據(jù)公開專利審查信息，筆者亦沒有發(fā)現(xiàn)基石藥業(yè)有就該組合的提交專利申請信息，亦說明由于這樣組合可專利程度低，基石藥業(yè)無意布局。

 

 

　　目前與CS1002相關(guān)的公開資料并不多，但根據(jù)基石藥業(yè)與恒瑞醫(yī)藥公告我們?nèi)匀豢筛Q探一二。在該公告中，恒瑞醫(yī)藥全球研發(fā)總裁張連山表示 “CS1002優(yōu)異的早期臨床數(shù)據(jù)和具有差異化的給藥方案進(jìn)一步展示了其優(yōu)秀的研發(fā)實力”，可以推知基石藥業(yè)應(yīng)通過調(diào)整給藥方案來凸顯CTLA-4抗體治療優(yōu)勢。

 

　　但遺憾的是，在目前的中國專利審查實踐中，給藥方案通常難以得到專利保護(hù)。中國專利的醫(yī)藥用途的權(quán)利要求采用Swiss-type型權(quán)利要求，即物質(zhì)A在制備用于治療X疾病的藥物中的應(yīng)用。而給藥間隔特征通常被視為用藥過程的技術(shù)特征，無法與制藥過程相聯(lián)系，進(jìn)而將被視為沒有限定作用。下面筆者將通過具體專利行政糾紛案例解析用藥特征在中國專利審查中的認(rèn)定。

 

 

 

 

　　2013年11月19日，最高人民法院就卡比斯特制藥公司與專利復(fù)審委員會之間有關(guān)專利號為99812498、名稱為“抗生素的給藥方法”的發(fā)明專利的無效行政糾紛一案作出行政裁定，駁回卡比斯特制藥公司的再審申請。在該裁定中，最高院認(rèn)為該專利給藥劑量、時間間隔等特征對醫(yī)藥用途權(quán)利要求沒有限定作用。

 

 

　　1.潛霉素在制備用于治療有此需要的患者細(xì)菌感染而不產(chǎn)生骨骼肌毒性的藥劑中的用途，其中用于所述治療的劑量是3～75 mg/kg的潛霉素，其中重復(fù)給予所述的劑量，其中所述的劑量間隔是每隔24小時一次至每48小時一次。

 

　　顯而易見，該權(quán)利要求中涉及給藥劑量及時間間隔的技術(shù)特征；在最高院的判決中指出，由于這類權(quán)利要求約束的是制造某一用途藥品的制造商的制造行為，所以，仍應(yīng)從方法權(quán)利要求的角度來分析其技術(shù)特征。該案中卡比斯特制藥公司能使得潛霉素不產(chǎn)生骨骼肌毒性就是通過采用特定給藥方案獲得，無論站在市場還是研發(fā)角度這樣方案無疑都是重大發(fā)現(xiàn)，因為在卡比斯制藥公司發(fā)現(xiàn)這種給藥方案前人們普遍認(rèn)為：少量潛霉素?zé)o法發(fā)揮治療用途，而較大劑量將導(dǎo)致骨骼肌毒性，而使得潛霉素處于一種雞肋的狀態(tài)。

 

　　但落腳于Swiss-type型權(quán)利要求，這樣給藥方案其并不能對于原料、制備步驟和工藝條件、藥物產(chǎn)品形態(tài)或成分以及設(shè)備等產(chǎn)生影響。最終，該專利的技術(shù)方案被認(rèn)為是在給藥劑量和時間間隔上的一種改進(jìn)，沒有改變潛霉素的抗菌機(jī)理、抗菌譜以及殺菌活性，沒有改變潛霉素治療疾病的已知用途，進(jìn)而否定了該專利的可專利性。

 

　　由此可知，即使基石藥業(yè)通過差異化給藥方案可能從治療角度能夠提升CS1002+CS1003組合療效，根據(jù)目前中國專利法審查實踐，如療效提升不能與制藥過程相聯(lián)系，則這種給藥方案的創(chuàng)新性則較難獲得中國專利局認(rèn)可。反過來說，如果試圖在中國保護(hù)給藥方案，就要積極在研究過程設(shè)法建立給藥方案與制藥過程聯(lián)系，并在申請時提供足夠數(shù)據(jù)證明這種聯(lián)系。

 

　　當(dāng)然，由于美國專利法保護(hù)療法，所以在美國給藥過程中給藥方案并不存在中國專利審查實踐的限制。類似地，歐洲早期雖然采用了與我國相似的Swiss-type權(quán)利要求的做法，但自2011年起歐洲專利局已徹底否認(rèn)Swiss-type權(quán)利要求的合理性，轉(zhuǎn)而采用了第二醫(yī)藥用途權(quán)利要求（例如，Compound A for use in the treatment of cancer），也就是說，用量、給藥方法等在歐洲也可以進(jìn)行保護(hù)。

 

　　因此，基于目前基石藥業(yè)披露的消息來看，CS1002與CS1003聯(lián)用方案可能中國較難獲得排他性專利權(quán)，但歐洲與美國等仍有一定空間。此外，基石藥業(yè)亦可以通過積極拓展聯(lián)用方案至新癌種，則可以就聯(lián)用方案治療具體疾病爭取專利權(quán)。

 

　　此外，在該公告中，恒瑞醫(yī)藥全球研發(fā)總裁張連山亦表示“CS1002則是管線布局的一個重要補(bǔ)充，具有重要的聯(lián)合用藥潛力”，因此恒瑞醫(yī)藥亦是基于聯(lián)合用藥原因引進(jìn)CS1002。故對于恒瑞藥業(yè)而言，上述聯(lián)用療法可專利性結(jié)論同樣適用于恒瑞，如果恒瑞希望獲得在CS1002上獲得一定的排他性的專利權(quán)，可能需要考慮CTLA-4抗體與非PD-1/PD-L1抗體的聯(lián)用組合，或者積極為CTLA-4+PD-1/PD-L1的聯(lián)用拓展新的適應(yīng)癥等。

 

 

　　總的來說，PD-1/PD-L1抗體與CTLA-4抗體聯(lián)用中，如希望獲得專利權(quán)保護(hù)，申請人可以考慮的基本方向為：（1）聯(lián)用組合能過提供顯著優(yōu)于現(xiàn)有其它組合效果；（2）拓展組合新的適應(yīng)癥。