12月6日，Bolt Therapeutics在ESMO IO會(huì)議上公布了HER2-TLR7/8免疫刺激ADC新藥BDC-1001的最新臨床數(shù)據(jù)，其中，ORR僅為2.5%，DCR為32.5%。受此消息影響，Bolt股價(jià)跌56%。
據(jù)了解，今年8月，信達(dá)生物宣布與Bolt 達(dá)成新藥研究開(kāi)發(fā)協(xié)議，將共同開(kāi)發(fā)三款治療腫瘤的抗體-免疫刺激偶聯(lián)物（ISAC）候選藥物。根據(jù)協(xié)議條款，Bolt將在簽約時(shí)從信達(dá)生物獲得500萬(wàn)美元的現(xiàn)金預(yù)付款，以及未來(lái)可能最高達(dá)1000萬(wàn)美元的股權(quán)投資。此外，在免疫刺激ADC方面，百濟(jì)神州引進(jìn)Ambrx的定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，同時(shí)跟蹤開(kāi)發(fā)免疫刺激ADC-抗體偶聯(lián)TLR7/8激動(dòng)劑。
根據(jù)《Nature》預(yù)測(cè)，2020年以前上市的10款A(yù)DC產(chǎn)品到2026年銷售總額將超過(guò)164億美元。國(guó)內(nèi)ADC市場(chǎng)在2020年啟動(dòng)，預(yù)計(jì)2024年及2030年分別達(dá)到74億元與292億元的規(guī)模，2024-2030年復(fù)合年增長(zhǎng)率為25.8%。后PD-1/L1時(shí)代，ADC成為新的熱點(diǎn)藥物，引來(lái)藥企扎推投入。
ADC藥物研發(fā)非一帆風(fēng)順
截至目前，全球共有14款A(yù)DC藥物獲批上市。ADC藥物研發(fā)浪潮迭起，阿斯利康、默沙東、吉利德等跨國(guó)制藥巨頭通過(guò)合作和并購(gòu)的方式，下重金進(jìn)行布局。國(guó)內(nèi)藥企也爭(zhēng)相進(jìn)軍ADC藥物領(lǐng)域，加大自研力度，License in/out重磅交易頻頻發(fā)生。
但是，ADC藥物研發(fā)并非一帆風(fēng)順。今年9月，Silverback Therapeutics在ESMO會(huì)議上披露了免疫刺激ADC新藥SBT6050的Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)，14例可評(píng)估患者中，總響應(yīng)率ORR僅7%。
此前，由于Ⅲ期臨床試驗(yàn)失敗，二線治療、維持治療失敗，聯(lián)合化療、聯(lián)合免疫治療接連失敗，2019年艾伯維宣布終止了首個(gè)靶向DLL-3抗體偶聯(lián)藥物ovalpituzumab tesirine（Rova-T）用于SCLC患者的研究和開(kāi)發(fā)計(jì)劃，項(xiàng)目損失了近100億美元。
而在國(guó)內(nèi)，今年2月與3月，百奧泰相繼發(fā)布公告稱，由于存在較高的臨床開(kāi)發(fā)與市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)，宣布終止HER2 ADC藥物BAT8001三期臨床試驗(yàn)和BAT8003（注射用重組人源化抗Trop2單克隆抗體-美登素偶聯(lián)物）的臨床開(kāi)發(fā)。ADC新藥按下暫停鍵，單純研發(fā)投入的基本損失超3億元。
科倫、恒瑞在研超十余款
不過(guò)，這些失利并沒(méi)有阻擋企業(yè)入局的熱情。從國(guó)內(nèi)外企業(yè)的研發(fā)管線來(lái)看，ADC藥物已成為重點(diǎn)布局方向，超百種在研藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。預(yù)計(jì)未來(lái)5年會(huì)迎來(lái)新一輪高峰，從靶點(diǎn)來(lái)看，HER2是熱門靶點(diǎn)。
值得關(guān)注的是，ADC藥物不僅吸引眾多創(chuàng)新藥企布局，一些大型制藥企業(yè)ADC在研數(shù)量超十余款，如科倫藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥等。今年8月，科倫藥業(yè)控股子公司KLUS PHARMA INC收到FDA簽發(fā)的書(shū)面通知，允許其“注射用SKB264”抗體偶聯(lián)藥物（ADC）在美開(kāi)展臨床試驗(yàn)。早在2020年4月，CDE官網(wǎng)顯示，四川科倫博泰生物醫(yī)藥股份有限公司的1類新藥注射用SKB264獲臨床默示許可，擬用于實(shí)體瘤的治療。科倫藥業(yè)ADC藥物還有靶向HER2的A166，該藥已向CDE提交關(guān)鍵Ⅱ期臨床申請(qǐng)。除了A166、SKB264外，科倫藥業(yè)還有11個(gè)臨床前的ADC產(chǎn)品。
近年，恒瑞也持續(xù)布局ADC藥物，開(kāi)發(fā)了抗體偶聯(lián)TLR7/8激動(dòng)劑偶聯(lián)、抗體偶聯(lián)艾日布林等新型ADC技術(shù)。該公司有超過(guò)22款A(yù)DC新藥在研，其中7款已申報(bào)臨床，包括二代HER2 ADC，Trop2 ADC、Claudin 18.2 ADC等。
此外，不少大藥企選擇投資該領(lǐng)域。2021年6月，珍寶島藥業(yè)宣布出資4億元投資特瑞思進(jìn)軍生物藥領(lǐng)域。除特瑞思之外，珍寶島在2021年還相繼投資了多禧生物、愛(ài)科瑞斯等多家ADC研發(fā)企業(yè)，并投資17億元建設(shè)以抗腫瘤ADC藥物研發(fā)為主的杭州生物藥項(xiàng)目。
醫(yī)保準(zhǔn)入迎來(lái)突破
僅國(guó)產(chǎn)品種談判成功
創(chuàng)新藥企方面，近年來(lái)，信達(dá)生物通過(guò)自研和BD合作不斷壯大產(chǎn)品線，在ADC藥物領(lǐng)域，除了引進(jìn)Bolt相關(guān)平臺(tái)，今年6月底，其宣布與Synaffix就抗體偶聯(lián)藥物技術(shù)達(dá)成許可協(xié)議，后者將提供必要的專有ADC技術(shù)，包括GlycoConnect，HydraSpace以及其toxSYN平臺(tái)下某款連接體-毒素，使信達(dá)生物得以快速基于一款自有抗體開(kāi)發(fā)具有同類最優(yōu)潛力的ADC候選分子。在ADC藥物布局方面，信達(dá)不僅有傳統(tǒng)的ADC細(xì)胞毒藥物，也在開(kāi)發(fā)免疫刺激偶聯(lián)藥物。同時(shí)，也將開(kāi)發(fā)基于雙特異性/雙互補(bǔ)位抗體的ADC產(chǎn)品。
除信達(dá)外，榮昌生物、多禧生物等創(chuàng)新藥企布局也較為深入。榮昌生物擁有了一個(gè)全面集成的ADC平臺(tái)，已有4款A(yù)DC產(chǎn)品進(jìn)入臨床研究或獲批上市。其中，首個(gè)國(guó)產(chǎn)ADC維迪西妥單抗已于6月9日獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局上市批準(zhǔn)，適用于至少接受過(guò)2種系統(tǒng)化療的HER2過(guò)表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）患者的治療，其尿路上皮癌適應(yīng)癥已遞交上市申報(bào)并被納入優(yōu)先審評(píng)。此外，靶向間皮素的RC88、靶向c-Met的RC108與靶向Claudin18.2的RC118均已進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段。
今年8月，榮昌生物與國(guó)際知名生物制藥公司西雅圖基因（Seagen）達(dá)成一項(xiàng)全球獨(dú)家許可協(xié)議，以開(kāi)發(fā)和商業(yè)化其ADC新藥維迪西妥單抗，此次交易可獲得的潛在收入總額高達(dá)26億美元，刷新了我國(guó)藥企單品種海外授權(quán)的交易記錄。
作為炙手可熱的賽道，ADC藥物今年在醫(yī)保準(zhǔn)入上也迎來(lái)突破。國(guó)內(nèi)共批準(zhǔn)兩款進(jìn)口和一款國(guó)產(chǎn)ADC藥物上市，分別是羅氏的注射用恩美曲妥珠單抗、武田的維布妥昔單抗和榮昌生物的注射用緯迪西妥單抗。今年醫(yī)保談判中，僅國(guó)產(chǎn)ADC藥物談判成功。
多禧生物作為國(guó)內(nèi)ADC產(chǎn)品布局最多的企業(yè)之一，是一家專注研發(fā)抗體偶聯(lián)藥物的企業(yè)，目前擁有24條ADC研發(fā)管線，其中有3款藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。今年4月，該公司MUC1 ADC藥物的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得NMPA受理，這是首個(gè)國(guó)產(chǎn)MUC1 ADC藥物。
有觀點(diǎn)認(rèn)為，由于布局企業(yè)眾多，ADC藥物或成為下一個(gè)“PD-1”，只有選對(duì)靶點(diǎn)才能更好地抓住市場(chǎng)機(jī)遇。最終誰(shuí)能突出重圍，也讓我們拭目以待。
