藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范—臨床試驗(yàn)用藥品附錄(征求意見稿)

藥品制備單位應(yīng)當(dāng)基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理建立質(zhì)量管理體系，該體系應(yīng)當(dāng)涵蓋影響臨床試驗(yàn)用藥品質(zhì)量的必要因素，并建立文件系統(tǒng)，確保質(zhì)量管理體系有效運(yùn)行。

申請(qǐng)人對(duì)質(zhì)量承擔(dān)最終責(zé)任。如委托制備，應(yīng)當(dāng)對(duì)受托企業(yè)質(zhì)量管理體系進(jìn)行審計(jì)和確認(rèn)，并簽訂委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，明確規(guī)定各方責(zé)任。協(xié)議應(yīng)明確規(guī)定申請(qǐng)人可以對(duì)受托企業(yè)進(jìn)行檢查或者現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)。

制備場地、處方工藝、規(guī)模、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、關(guān)鍵原輔料包裝材料等發(fā)生變更，以及伴隨相關(guān)技術(shù)轉(zhuǎn)移，應(yīng)當(dāng)評(píng)估變更對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品帶來的安全性風(fēng)險(xiǎn)，變更和評(píng)估應(yīng)當(dāng)記錄，確?？勺匪菪?。制備過程應(yīng)當(dāng)對(duì)工藝和質(zhì)量或其它可能影響臨床試驗(yàn)用藥品質(zhì)量的偏差進(jìn)行調(diào)查評(píng)估，并有相應(yīng)記錄。

? 改變包裝：因盲法需要改變對(duì)照藥品的包裝時(shí)，應(yīng)當(dāng)充分評(píng)估并有數(shù)據(jù)（如穩(wěn)定性、溶出度等）證明改變包裝未對(duì)原產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。

? 有效期：盲法試驗(yàn)中，需要改變包裝使用期限不應(yīng)當(dāng)超過原內(nèi)包裝產(chǎn)品的有效期。試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥品使用期限不一致時(shí)，有效期標(biāo)注應(yīng)當(dāng)以較近的使用期限為準(zhǔn)。

? 安慰劑：采用安慰劑進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)確定安慰劑的處方、制備工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)合格方可放行用于臨床試驗(yàn)；安慰劑制備所用物料應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)給藥途徑的質(zhì)量要求。

 

? 獨(dú)立包裝：在包裝操作開始前確定包裝單位數(shù)量時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮臨床試驗(yàn)、質(zhì)量檢驗(yàn)、留樣和變更研究等需要的數(shù)量，并足量制備或進(jìn)/出口。

? 準(zhǔn)確性：應(yīng)當(dāng)采用相應(yīng)流程和措施防止錯(cuò)漏。對(duì)于需要去除原有產(chǎn)品標(biāo)簽和包裝的操作，應(yīng)當(dāng)采取相應(yīng)措施避免對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品質(zhì)量造成不利影響。

? 防止受損：包裝應(yīng)當(dāng)能夠防止和避免其在貯存和運(yùn)輸過程中變質(zhì)、污染、損壞和混淆，任何開啟或更改外包裝的行為都應(yīng)當(dāng)能夠被識(shí)別。

? 同時(shí)包裝：試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥品通常不得同時(shí)包裝。若因臨床試驗(yàn)需要，需在同時(shí)包裝時(shí)，應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)牟僮饕?guī)程及設(shè)備，并對(duì)相關(guān)操作人員進(jìn)行培訓(xùn)，避免發(fā)生混淆和差錯(cuò)。

 

第三十一條：臨床試驗(yàn)用藥品的標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)以開展臨床試驗(yàn)所在地的官方語言印制。標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)清晰易辨，通常包含下列內(nèi)容：

（一）臨床試驗(yàn)申請(qǐng)人、臨床試驗(yàn)用藥品的名稱等；

（二）識(shí)別產(chǎn)品與包裝操作的批號(hào)和/或編號(hào)（盲法試驗(yàn)注意標(biāo)簽信息應(yīng)當(dāng)能夠保持盲態(tài)）；

（三）臨床試驗(yàn)編號(hào)或其他對(duì)應(yīng)臨床試驗(yàn)的唯一代碼；

（四）有效期，以XXXX(年)/XX(月)/XX(日)或XXXX(年)/XX(月)表示； 

（五）“僅用于臨床試驗(yàn)”字樣或類似說明； 

（六）規(guī)格和用法說明（可附使用說明書或其他提供給受試者的書面說明，內(nèi)容應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗(yàn)方案要求）； 

（七）包裝規(guī)格； 

（八）儲(chǔ)存條件； 

（九）如該臨床試驗(yàn)用藥品允許受試者帶回家使用，須標(biāo)有“請(qǐng)將此藥品放于兒童不能接觸的地方”字樣或類似說明。

內(nèi)外包裝盒上應(yīng)當(dāng)包含上述全部標(biāo)簽內(nèi)容。如內(nèi)包裝標(biāo)簽尺寸過小無法全部標(biāo)明上述內(nèi)容，應(yīng)當(dāng)至少標(biāo)注（一）至（五）項(xiàng)。

如需變更有效期，臨床試驗(yàn)用藥品應(yīng)當(dāng)粘貼附加標(biāo)簽，附加標(biāo)簽上應(yīng)當(dāng)標(biāo)注新的有效期，并重復(fù)標(biāo)注原批號(hào)。粘貼附加標(biāo)簽時(shí)不得覆蓋原批號(hào)或隨機(jī)編碼。 

經(jīng)申請(qǐng)人評(píng)估后，可在開展臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)場地進(jìn)行粘貼附加標(biāo)簽操作。

粘貼附加標(biāo)簽操作應(yīng)當(dāng)按照申請(qǐng)人的批準(zhǔn)文件進(jìn)行，并符合相應(yīng)的操作規(guī)程要求，操作人員須經(jīng)申請(qǐng)人培訓(xùn)并批準(zhǔn)，操作現(xiàn)場需有人員復(fù)核確認(rèn)。粘貼附加標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)在臨床試驗(yàn)文件與批記錄中正確記錄并確保可追溯。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)附加標(biāo)簽操作的產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量審核。

應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床試驗(yàn)方案的設(shè)盲要求，對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品外包裝的外觀相似性和其他特征的相似性進(jìn)行檢查并記錄，確保設(shè)盲的有效性。

 

? 發(fā)運(yùn)前確認(rèn)并記錄：放行報(bào)告；符合啟動(dòng)臨床試驗(yàn)所必需的相關(guān)要求；運(yùn)輸條件的檢查確認(rèn)。 

? 運(yùn)輸方式：根據(jù)藥品特性選擇適宜運(yùn)輸方式，并有措施防止出現(xiàn)相應(yīng)問題（變質(zhì)、破損、污染、溫控失效等），并確認(rèn)送達(dá)至指定臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。避免臨床試驗(yàn)用藥品從一個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)直接轉(zhuǎn)移至另一臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。 

? 運(yùn)輸單據(jù)：至少附有檢驗(yàn)報(bào)告、運(yùn)送清單和供研究機(jī)構(gòu)人員使用的接收確認(rèn)單。應(yīng)當(dāng)保留完整的書面記錄，記錄內(nèi)容通常應(yīng)當(dāng)包括臨床試驗(yàn)用藥品名稱或代碼、劑型、規(guī)格、批號(hào)或隨機(jī)編碼、數(shù)量、有效期、申請(qǐng)人、制備單位、貯存要求、以及接收單位和地址、聯(lián)系方式、發(fā)運(yùn)日期、運(yùn)輸方式、過程中的溫度監(jiān)控措施等。如委托運(yùn)輸，還應(yīng)當(dāng)包括承運(yùn)單位的相關(guān)信息。運(yùn)送記錄的內(nèi)容可根據(jù)設(shè)盲需要進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。

? 投訴：藥品質(zhì)量問題引起的投訴，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)與制備單位、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)共同調(diào)查，評(píng)估對(duì)臨床試驗(yàn)、產(chǎn)品開發(fā)及受試者的潛在影響。放行責(zé)任人及臨床試驗(yàn)相關(guān)負(fù)責(zé)人員應(yīng)當(dāng)參與調(diào)查。調(diào)查和處理過程應(yīng)當(dāng)有記錄。

? 召回：需要召回臨床試驗(yàn)用藥品時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)根據(jù)操作規(guī)程及時(shí)組織召回。臨床研究者和監(jiān)查員在臨床試驗(yàn)用藥品召回過程中應(yīng)當(dāng)履行相應(yīng)的職責(zé)。

? 對(duì)照藥召回：當(dāng)對(duì)照藥品或臨床試驗(yàn)方案規(guī)定的其他治療藥品的供應(yīng)商啟動(dòng)藥品召回時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)確保第一時(shí)間獲得召回信息，如涉及產(chǎn)品質(zhì)量和安全性問題，應(yīng)當(dāng)及時(shí)召回所有已發(fā)出的藥品。

 

? 收回：申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的操作規(guī)程，明確臨床試驗(yàn)用藥品的收回流程和要求。收回應(yīng)當(dāng)有記錄。收回的臨床試驗(yàn)用藥品應(yīng)當(dāng)有明確標(biāo)識(shí)，并儲(chǔ)存在受控、專用的區(qū)域。 

? 銷毀：申請(qǐng)人負(fù)責(zé)對(duì)未使用的和收回的臨床試驗(yàn)用藥品進(jìn)行銷毀，防止臨床試驗(yàn)用藥品被用于其他用途。銷毀應(yīng)當(dāng)有完整記錄并確保臨床試驗(yàn)用藥品數(shù)量平衡，包括銷毀原因、銷毀時(shí)間、銷毀所涉及的批號(hào)和/或隨機(jī)編碼、實(shí)際銷毀數(shù)量、銷毀人、監(jiān)督人等信息。銷毀記錄應(yīng)當(dāng)由申請(qǐng)人保存。

? 收回后再用：應(yīng)當(dāng)盡可能避免臨床試驗(yàn)用藥品收回后再次用于臨床試驗(yàn)。如必需時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)收回的臨床試驗(yàn)用藥品的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，按照相應(yīng)的操作規(guī)程處置，評(píng)估后方可使用。

 

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