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阻擊HPV戰(zhàn)役遠未結(jié)束:HPV亞型分布情況及國內(nèi)外研發(fā)進展

發(fā)布日期:2016-07-26   瀏覽次數(shù):0
核心提示:醫(yī)藥網(wǎng)7月26日訊 一周前,各大媒體爭相對HPV疫苗在國內(nèi)上市展開報道,甚至有部分大眾媒體預(yù)言從此婦女將遠離宮頸癌,此言差矣,
 醫(yī)藥網(wǎng)7月26日訊 
    一周前,各大媒體爭相對HPV疫苗在國內(nèi)上市展開報道,甚至有部分大眾媒體預(yù)言從此婦女將遠離宮頸癌,此言差矣,如不加以澄清,有可能貽誤宮頸癌早期診治。
 
  宮頸癌,仍是中國女性重要的公共健康問題,有關(guān)宮頸癌防治的進展,必然受到社會各界的極大關(guān)注。業(yè)界都希望包括宮頸癌在內(nèi)的癌癥防治有實質(zhì)性的進展,HPV疫苗獲準上市確實是一大重要事件,畢竟是獲批的“首個”。但是,由于該疫苗僅僅是二價,而且由于HPV亞型在地理分布上的差異及病毒的快速變異及增長,發(fā)現(xiàn)可誘生宮頸癌的高危HPV已增至25種亞型。而感染HPV16和18兩種亞型的人群,在國內(nèi)人數(shù)遠低于一些媒體所報道的70%,注射二價疫苗,在國內(nèi)預(yù)防宮頸癌的功效還比較有限。
 
  筆者檢索了國內(nèi)外十多年與HPV相關(guān)的文獻和專利數(shù)據(jù),在此探討和分析。
 
  1地域分布差異大
 
  事實上,除個別區(qū)域外,HPV16仍是大多數(shù)國家或地區(qū)的主要亞型。其他13種最普通的高危HPV亞型(包括18、31、33、35、39、45、51-52、56、58、59、66以及68)在不同國家有不同分布,甚至在同一個國家的不同區(qū)域也分布不同。在宮頸無病變的病毒健康攜帶者或患病者等都存在差異。
 
  2國內(nèi)主要亞型
 
   “HPV-16和HPV-18為最普遍的宮頸癌高?;蛐?rdquo;,是基于WHO的全球數(shù)據(jù)。根據(jù)國內(nèi)多個機構(gòu)開展的篩查和檢測,中國與其他國家的情況存在明顯差異。
 
  2011~2014年,中國的KingMed Diagnostics(金域檢驗中心)曾測試了51,345名女性宮頸樣品,發(fā)現(xiàn)高危HPV基因型,按降序排列,三種最常見的高危HPV亞型分別是HPV-52、16和58。HPV-18 僅排第六。
 
  經(jīng)筆者多方搜索國內(nèi)外權(quán)威文獻資料,將中國部分省市的相關(guān)調(diào)查檢測結(jié)果羅列如下(見表)。
 
  表:部分?。ㄊ校〩PV亞型分布情況
 
 
  (信息來源:近年發(fā)表在國內(nèi)外權(quán)威文獻的數(shù)據(jù)匯總)
 
  3警惕HPV變異
 
  HPV每年都有新的亞型產(chǎn)生。上述國內(nèi)最常見的高危HPV基因型,與10年前進行篩查所見已經(jīng)發(fā)生變化。
 
  例如,10年前,2006年5月至2007年4月,由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院組織,在北京、上海、山西、河南和新疆的17-54歲女性中,檢測到HPV亞型從高到低依序是HPV16、18、33、52和58。對此,研發(fā)宮頸癌預(yù)防或治療性疫苗的科研人員應(yīng)給予高度關(guān)注,有的放矢,才能真正滿足臨床防治宮頸癌的需求。
 
  4研發(fā)最新進展
 
  目前為止,國內(nèi)已經(jīng)許可上市的二價疫苗、海外上市的四價HPV L1(人乳頭瘤病毒衣殼蛋白)病毒樣顆粒(VLP)疫苗,證明是相對安全有效的,但也有一些固有的局限性。除前面提到的病毒亞型限制外,還有很高的生產(chǎn)成本,價格比較高。2014年在美國等地上市的九價疫苗,同樣是價格高企。對于貧困地區(qū)來說,醫(yī)藥開支承受力是一個不容忽視的問題。
 
  此外,研發(fā)疫苗的抗原除選自HPV衣殼蛋白L1、L2或肽段外,還有HPV的E6、E7或其融合蛋白多肽。筆者了解到,國外跨國公司正在研發(fā)高危HPV的DNA疫苗,力圖做到無需冷鏈貯藏和運輸,性質(zhì)穩(wěn)定,并嘗試經(jīng)過皮膚無創(chuàng)給藥,已經(jīng)在申報專利。
 
  這個研發(fā)方向值得本土藥企關(guān)注。
 
  5抗HPV治療概括
 
  如上所述,即使九價HPV疫苗能進入中國市場,而因為高危HPV已經(jīng)有25種亞型,并且有新的亞型不斷出現(xiàn),需要注意的是,預(yù)防疫苗對已經(jīng)感染了病毒的患者無效。一方面,這些高危HPV給攜帶者帶來病患和致癌風險;另一方面,疫苗的局限性、高危HPV健康攜帶者或者病人的保健和治療,給廣譜抗HPV創(chuàng)新藥或健康產(chǎn)品提供了市場機會,研發(fā)清除高危HPV、抗HPV的創(chuàng)新藥物和健康產(chǎn)品,符合滿足未能滿足的臨床需求。
 
  通過干預(yù)高危HPV導(dǎo)致的癌前病變,可減少患癌風險。另外,由于HPV可母嬰垂直傳播,影響下一代健康,感染后可以引起流產(chǎn)、早產(chǎn),新生兒、青少年則可引起HPV的相關(guān)疾病,該病毒可以潛伏至成年,甚至可以引起癌變。鑒于此,在孕前清除病毒,有助于優(yōu)生優(yōu)育,建設(shè)“健康中國”。
 
  筆者還以“HPV治療”檢索中國專利,截至2016年7月24日,中國共申請HPV治療有關(guān)的專利200多篇。授權(quán)的80多篇,有來自國外藥企的申請,也有本土藥企或研發(fā)機構(gòu)的申請。申報專利的,有國內(nèi)外藥企的治療性疫苗,但筆者認為這同樣存在病毒亞型的限制問題。
 
  此外,還有光敏治療藥物、小分子RNA藥物,也有大分子多肽藥物。只要能補充現(xiàn)有疫苗的不足,都是值得期盼的。
 
  在美國臨床研究網(wǎng)站(www.clinicaltrials.gov)上可以看到,雖然皮膚用茶多酚制劑已經(jīng)上市,可用于治療HPV感染引起的尖銳濕疣、扁平疣和尋常疣,但由美國癌癥研究院組織的、茶多酚口服降低宮頸高危HPV載量的Ⅱ期臨床研究最終失敗了。由此可見,通過誘導(dǎo)感染了高危HPV細胞凋亡來清除或降低宮頸高危HPV載量,防治癌癥,已成為抗HPV創(chuàng)新藥今后的重要研發(fā)方向之一。
 
  國內(nèi)研發(fā)機構(gòu)和相關(guān)藥企,在利用中藥復(fù)方、或單方或其提取物,或其單體及改構(gòu)化合物來研發(fā)抗HPV藥物已取得一定進展,證明可通過誘導(dǎo)整合了高危HPV16的宮頸黏膜細胞凋亡,而對正常黏膜細胞沒有影響,從而清除高危HPV及其感染和整合病毒的宮頸黏膜上皮細胞,起到干預(yù)癌前病變、阻止癌癥發(fā)生的作用。這也許將成為防治癌癥的新思路。
 
  與某些原創(chuàng)的創(chuàng)新藥一樣,抗HPV創(chuàng)新藥研發(fā)的瓶頸來自藥效學(xué)研究缺乏實驗動物模型和相關(guān)指導(dǎo)原則。借國家支持專利創(chuàng)新藥研發(fā)的東風加速抗HPV創(chuàng)新藥物和疫苗的早日上市,有效防控高危HPV誘生宮頸癌等癌癥,依然值得期待。
 
 
 
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