近日,由恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的泛-ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑吡咯替尼再傳捷報,其二線及以上治療HER2突變晚期非小細(xì)胞肺癌的II期臨床研究結(jié)果在線發(fā)表于國際頂級學(xué)術(shù)期刊《JCO》(《臨床腫瘤學(xué)雜志》)。這也是民族原研藥物吡咯替尼第三次登上《JCO》雜志。
肺癌是發(fā)病率最高的惡性腫瘤,也是全球癌癥死亡的首因,占到全部癌癥死亡患者的18%,每年全球新發(fā)肺癌病例超過200萬人。在巨大的患者基數(shù)下,HER2突變的肺癌雖然只占肺腺癌整體的3%左右,但仍然數(shù)量巨大。
而更為嚴(yán)峻的是,HER2突變晚期非小細(xì)胞肺癌長期以來缺乏有效的藥物,化療帶來的生存期也非常有限。因而,吡咯替尼此番攻克HER2突變晚期非小細(xì)胞肺癌,對眾多HER2突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者而言可謂意義重大。同時,作為一款國產(chǎn)創(chuàng)新藥,吡咯替尼的崛起也讓更多人看到中國原研的破竹之勢,正加速追趕國際一流的研發(fā)水平。
數(shù)據(jù)優(yōu)異,療效顯著
資料顯示,此次在JCO上發(fā)表的吡咯替尼二線及以上治療HER2突變晚期非小細(xì)胞肺癌的研究,由同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院周彩存教授擔(dān)任主要研究者,是一項多中心、開放標(biāo)簽的單臂Ⅱ期臨床研究,入組患者為至少接受過一線鉑類化療失敗的IIIB期或IV期HER2突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者,接受每日400mg吡咯替尼治療。
從結(jié)果上看,吡咯替尼在HER2外顯子20突變非小細(xì)胞肺癌的二線及以上治療中表現(xiàn)出了出色的抗腫瘤活性。2016年到2018期間,共有60名患者入組并接受吡咯替尼的單藥治療,獨立評審委員會評估的ORR達(dá)到30.0%,且不同HER2突變類型的患者亞組均顯示出良好的ORR,伴有或不伴有腦轉(zhuǎn)移的患者ORR也相似。
同時研究顯示,患者二線及以上接受吡咯替尼治療的中位無進(jìn)展生存期(mPFS)為6.9個月,顯著高于二線化療帶來的約4個月的mPFS,中位緩解持續(xù)時間(mDoR)為6.9個月,中位總生存期(mOS)為14.4個月。較常見的不良反應(yīng)為腹瀉,沒發(fā)生治療相關(guān)的死亡,表現(xiàn)出良好的安全性。
值得注意的是,吡咯替尼6.9個月的mPFS是目前國內(nèi)已上市抗HER2藥物中,治療HER2突變晚期非小細(xì)胞肺癌的最佳數(shù)據(jù)。由于HER2突變晚期的發(fā)生率較低,既往HER2突變晚期非小細(xì)胞肺癌臨床研究中樣本量大多不足30例,該研究中60例受試者的樣本量具有更好的代表性,在這一前提下,研究中吡咯替尼表現(xiàn)出的優(yōu)異的療效數(shù)據(jù)十分具有說服力。
周彩存教授表示,肺癌患者普遍生存期較短,近7個月的PFS在肺癌二線治療上是很不錯的結(jié)果。該研究的部分成果在2019年ASCO上以POSTER的形式首次公布即受到了國內(nèi)外專家的認(rèn)可。
“完勝”進(jìn)口藥物
事實上,吡咯替尼此次榮登《JCO》雜志與早先另一項治療HER2突變晚期非小細(xì)胞肺癌的小樣本研究密不可分。
這項由同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院周彩存教授、任勝祥教授和中科院上海生化細(xì)胞研究所季紅斌教授共同擔(dān)任通訊作者的研究,已于2017年發(fā)表在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)官方期刊《AnnalsofOncology》上。(2020年影響因子:18.274)
該研究利用患者的腫瘤活檢標(biāo)本成功建立了HER2-20外顯子A775_G776YVMA插入突變肺腺癌類器官模型和人源腫瘤異種移植(PDX)模型,證實了吡咯替尼對HER2-20外顯子突變肺癌具有良好的抗腫瘤活性,且吡咯替尼的抗腫瘤活性高于T-DM1和阿法替尼。
“我們發(fā)現(xiàn)與其它化合物相比,吡咯替尼有其獨特性。在對小鼠使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的吡咯替尼時我們就看到了很好的療效,同時它的藥代動力學(xué)也比其他藥更好,這些是很重要的特征。”周彩存教授說。
在此基礎(chǔ)上,研究者開展了一項納入15例受試者的小樣本臨床試驗。結(jié)果顯示,吡咯替尼二線及以上治療HER2突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者的ORR達(dá)53.3%,mPFS為6.4個月,mDoR為7.2個月。
與達(dá)克替尼、T-DM1等其他國內(nèi)科技藥物治療HER2突變晚期肺癌的小樣本研究進(jìn)行對比可以看到,吡咯替尼在小樣本研究階段取得的ORR和mPFS都更為優(yōu)秀,而經(jīng)典抗HER2藥物曲妥珠單抗和泛HER抑制劑阿法替尼由于單藥治療HER2突變晚期肺癌的療效不佳而被NCCN指南列為“不推薦”。
對此,周彩存教授也給予了吡咯替尼高度的肯定。他表示,吡咯替尼在HER2突變晚期肺癌的領(lǐng)域,已經(jīng)“完勝”國內(nèi)上市的進(jìn)口藥物,小樣本研究的出色結(jié)果也為此次擴(kuò)大樣本的研究奠定了堅實的基礎(chǔ)。
國際化之路可期
作為中國原研創(chuàng)新藥物,吡咯替尼自誕生之日起就備受國人關(guān)注,其也以出色的表現(xiàn)不斷給國人帶來驚喜:憑借在治療HER2陽性乳腺癌上的成就,此前吡咯替尼已兩次登上《JCO》雜志,兩次入選ASCO口頭報告。
吡咯替尼的Ⅱ期研究和PHENIX、PHOEBE兩個III期研究均證實,吡咯替尼在二線HER2陽性乳腺癌的治療上已處于“mebest”的地位,其效果遠(yuǎn)超拉帕替尼等同類進(jìn)口藥,稱得上是國產(chǎn)創(chuàng)新藥的代表之作。憑借這些“硬核”證據(jù),吡咯替尼從遞交上市申請到最終批準(zhǔn)上市僅歷時10個月的時間,如今更是已成為該領(lǐng)域新的標(biāo)準(zhǔn)治療。
而為了進(jìn)一步發(fā)揮吡咯替尼巨大的潛力,獲得更多國際專家的認(rèn)可,吡咯替尼還將進(jìn)行進(jìn)一步的國際化開發(fā)。
據(jù)悉,下一步,周彩存教授將繼續(xù)牽頭開展吡咯替尼治療HER2突變晚期非小細(xì)胞肺癌的國際多中心、隨機(jī)對照III期臨床試驗,領(lǐng)導(dǎo)包括美國、歐洲、韓國、澳大利亞在內(nèi)的多個國際臨床中心一起協(xié)同進(jìn)行。
我們也期待,吡咯替尼可以在不遠(yuǎn)的將來,在HER2突變晚期肺癌中的III期臨床研究中取得成功,摘得肺癌適應(yīng)癥,為患者解燃眉之急,不僅造福中國患者,也讓全世界的患者共享中國“智”造的福祉。