1995年，李長(zhǎng)青以執(zhí)業(yè)醫(yī)生的身份進(jìn)入美國(guó)FDA任審評(píng)官員，成為以醫(yī)生身份擔(dān)任FDA審評(píng)官的來(lái)自中國(guó)大陸的第一人。而此前，作為一名畢業(yè)于西安醫(yī)學(xué)院（現(xiàn)“西安交大”）的本科生，李長(zhǎng)青通過(guò)十年在美學(xué)習(xí)，已獲得醫(yī)院管理碩士、公共衛(wèi)生學(xué)博士學(xué)位，然后通過(guò)美國(guó)執(zhí)業(yè)醫(yī)生考試，在芝加哥大學(xué)完成住院醫(yī)生, 成為一名有醫(yī)療執(zhí)照的?？漆t(yī)生。
美國(guó)觀到全球觀
李長(zhǎng)青是不折不扣的學(xué)霸，這不僅在于他多年苦讀所考取的學(xué)位，在FDA，他獲得了“美國(guó)FDA醫(yī)學(xué)藥品審評(píng)?？漆t(yī)師證書”，該資格證書不僅全球承認(rèn)其權(quán)威性，而且也是公認(rèn)最難獲得的藥品審評(píng)資格證書。要得到它，首先，要在FDA經(jīng)過(guò)兩年系統(tǒng)強(qiáng)化訓(xùn)練，課程內(nèi)容包括藥品開發(fā)理論、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與功效評(píng)價(jià)、藥品安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和管理、FDA法規(guī)與評(píng)審要點(diǎn)、藥品質(zhì)量控制、毒理和藥代等等。而后，必須通過(guò)嚴(yán)格考試、實(shí)際案例操作、導(dǎo)師推薦和藥審中心批準(zhǔn)。直到目前也只有極少數(shù)華人專家擁有這本資格證書。
作為高級(jí)醫(yī)學(xué)審評(píng)官員，李長(zhǎng)青在FDA直接參與了眾多藥物申報(bào)項(xiàng)目的審評(píng)審批。曾任嗎啡控釋劑（Kadian）、鹽酸安非他酮、曲馬多/對(duì)乙酰氨基酚組合藥的主審官員，李長(zhǎng)青也直接參與對(duì)批準(zhǔn)藥物的最后評(píng)審決定，充分了解和掌握FDA的審批過(guò)程和要求。
五年多的FDA工作經(jīng)歷使他建立了對(duì)醫(yī)藥開發(fā)的政策觀和科學(xué)觀，也為他后來(lái)的科研工作鋪路。近期，李長(zhǎng)青團(tuán)隊(duì)研發(fā)的治療與吸煙有關(guān)疾病的藥物PR2005取得了重大突破。這是全球范圍內(nèi)首次提出用PR2005扭轉(zhuǎn)激素耐藥性，恢復(fù)和增強(qiáng)激素治療敏感性的創(chuàng)新理論，李長(zhǎng)青的公司也是第一批將激素敏感恢復(fù)劑推入臨床試驗(yàn)階段的公司之一。PR2005粉末計(jì)量吸入治療方法填補(bǔ)了世界對(duì)吸煙導(dǎo)致的激素耐藥、肺部損傷及疾病治療方法的空白，一旦獲批，將是世界上第一個(gè)用于治療吸煙導(dǎo)致的肺部損傷及疾病的創(chuàng)新藥。而這，正得益于李長(zhǎng)青在FDA曾經(jīng)審評(píng)審批了多個(gè)戒煙藥物的工作經(jīng)歷和多年的在吸煙相關(guān)疾病的研究。
“在FDA按規(guī)章制度辦事。在企業(yè)，一方面根據(jù)FDA的指導(dǎo)原則做事，另一方面要發(fā)揮想象力，創(chuàng)造性地做。FDA教我通透法規(guī)，企業(yè)教我學(xué)習(xí)失敗，敢于創(chuàng)新。”李長(zhǎng)青說(shuō)。”制藥創(chuàng)新發(fā)生在許多層次上。大的突破通常得到關(guān)注。但是，如果我們希望中國(guó)企業(yè)取得長(zhǎng)期競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，我們還需要在更小，更多專業(yè)領(lǐng)域，更廣泛的層面上鼓勵(lì)，支持和慶祝創(chuàng)新。”
2000年起，李長(zhǎng)青先后進(jìn)入諾華、TAP(雅培/武田合資企業(yè))、MGP、KV等制藥企業(yè)從事臨床開發(fā)和法規(guī)研究的管理工作。十幾年間，李長(zhǎng)青直接領(lǐng)導(dǎo)過(guò)一百多個(gè)臨床試驗(yàn)，成功提交了數(shù)十種新藥的申報(bào)。制藥企業(yè)的工作給了他真正的全球觀。“進(jìn)入大藥廠，我不僅是在美國(guó)開發(fā)藥品，而且是在全球開發(fā)藥品。”從歐洲到非洲，再到澳洲，李長(zhǎng)青說(shuō)他幾乎去過(guò)世界的各個(gè)角落，與不同的法規(guī)主管部門打過(guò)交道，學(xué)習(xí)申報(bào)經(jīng)驗(yàn)。同時(shí)，也廣泛涉獵各個(gè)領(lǐng)域，有OCT、處方藥、仿制藥、創(chuàng)新藥、生物藥、保健品等不同項(xiàng)目開發(fā)的實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)。
蘭索拉唑注射液和梅克納（Makena）注射液正是依賴于李長(zhǎng)青多年審評(píng)和項(xiàng)目開發(fā)經(jīng)驗(yàn)的兩個(gè)成功案例。
兩個(gè)故事
一
對(duì)于胃酸的抑制，質(zhì)子泵抑制劑已經(jīng)占據(jù)主流市場(chǎng)。李長(zhǎng)青在TAP領(lǐng)導(dǎo)蘭索拉唑的臨床試驗(yàn)時(shí)，面臨的是，作為PPI抗氫離子抗酸劑，上市的同類藥都能夠抑制胃酸，那么，蘭索拉唑抑制胃酸的能力如何衡量？
胃酸測(cè)定的試驗(yàn)過(guò)程是復(fù)雜的，測(cè)試中，會(huì)有管子進(jìn)入胃中，然后給藥觀察胃酸被抑制的程度，不同的抑制程度有著不同的臨床意義。另外，病人一旦出現(xiàn)胃潰瘍或者十二指腸潰瘍，是不是可以被治愈？胃酸抑制程度和潰瘍治愈之間有沒(méi)有直接的關(guān)系？“這種測(cè)定同類藥的典型試驗(yàn)，直到現(xiàn)在還很少有人能夠做好，因?yàn)樗鼘?duì)給藥時(shí)間要求很高，而且胃酸的環(huán)境和感染人群的選擇等有很多細(xì)節(jié)要求。”
蘭索拉唑最大的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手是AZ的奧美拉唑。當(dāng)時(shí)這個(gè)臨床試驗(yàn)采用了四五千例病人，蘭索拉唑?qū)ξ葛つだ餄兊闹斡适?8%，奧美拉唑是92%。這4%的有效率差別沒(méi)有明顯地體現(xiàn)在臨床有效性上，卻直接體現(xiàn)在市場(chǎng)表現(xiàn)上。數(shù)據(jù)較好的奧美拉唑當(dāng)仁不讓地占據(jù)有利地位，蘭索拉唑屈居第二。
口服藥的失利使武田不得不展開其他劑型的研發(fā)，開發(fā)蘭索拉唑靜脈注射藥是一個(gè)成功的決定。
從申報(bào)角度，同樣的有效成分，不同劑型是否需要做大規(guī)模的臨床有效性試驗(yàn)成為武田與FDA的討論核心。根據(jù)已有的測(cè)試數(shù)據(jù)，兩種劑型對(duì)胃酸抑制力沒(méi)有大區(qū)別，所以，TAP認(rèn)為不需要再進(jìn)行大規(guī)模的臨床有效性試驗(yàn)，結(jié)果，F(xiàn)DA接受了以臨床安全數(shù)據(jù)為審批標(biāo)準(zhǔn)的請(qǐng)求。
二
目前，全球唯一被批準(zhǔn)用于預(yù)防新生兒早產(chǎn)的藥是千伏制藥的梅克納（Makena）注射液。孕37周以內(nèi)生下的嬰兒都稱為早產(chǎn)兒，早產(chǎn)的新生兒肺臟等功能都沒(méi)發(fā)育完成，因此，早產(chǎn)是造成新生兒死亡的主要原因，在美國(guó)，每年400萬(wàn)嬰兒出生，10%是早產(chǎn)兒。早產(chǎn)沒(méi)有有效的預(yù)防方法，而且，第一胎早產(chǎn)的孕婦，以后再次早產(chǎn)的發(fā)生率是30%-40%。梅克納正是被批準(zhǔn)用于第二次懷孕時(shí)預(yù)防早產(chǎn)。
從一家企業(yè)接手梅克納后，千伏藥業(yè)投入巨資進(jìn)行開發(fā)，并稱其為“梅克納計(jì)劃”。李長(zhǎng)青作為臨床副總裁組織和領(lǐng)導(dǎo)著臨床團(tuán)隊(duì)，用了三年的時(shí)間，終于克服重重困難，將“梅克納計(jì)劃”付諸實(shí)現(xiàn)。
根據(jù)FDA的政策，新藥通常必須有兩個(gè)臨床Ⅲ期試驗(yàn)才可能獲批。而梅克納只做了一個(gè)Ⅲ期臨床。以李長(zhǎng)青對(duì)FDA政策的了解，梅克納有機(jī)會(huì)提前獲批上市，“最常見的，是臨床急需但沒(méi)有類似產(chǎn)品，從來(lái)沒(méi)有這樣的藥用于治療這樣的病人，在這樣的情況下，Ⅲ期臨床試驗(yàn)中有明顯療效，且安全性沒(méi)有大問(wèn)題的新藥，F(xiàn)DA是可以有條件批準(zhǔn)上市的。”而梅克納正符合這些條件：在預(yù)防早產(chǎn)這一領(lǐng)域，全球沒(méi)有任何藥報(bào)批；預(yù)防早產(chǎn)的藥是涉及到婦女兒童公共健康的急需藥；一個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)讓梅克納對(duì)孕婦，特別是有早產(chǎn)史的孕婦，顯示出明顯的預(yù)防治療效果。
因此，審批尺度是否可以放寬成了談判的重點(diǎn)。李長(zhǎng)青帶領(lǐng)研發(fā)團(tuán)隊(duì)與FDA進(jìn)行了充分的溝通與討論。最終，F(xiàn)DA接受了在確定批準(zhǔn)后做規(guī)模更大的Ⅳ期臨床試驗(yàn)這個(gè)策略, 達(dá)成了具體的臨床試驗(yàn)方案協(xié)議，梅克納被批準(zhǔn)上市了。FDA發(fā)言人在一份聲明中說(shuō)，“早產(chǎn)是一個(gè)重要的美國(guó)公共健康問(wèn)題，梅克納是第一也是唯一一個(gè)經(jīng)FDA批準(zhǔn)的用來(lái)減少懷孕婦女早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的藥物”。
“充分利用FDA的特殊政策，早日獲批上市，這對(duì)企業(yè)和病人都是有好處的。”李長(zhǎng)青說(shuō)，”在當(dāng)今藥物開發(fā)復(fù)雜工作組織中,失敗是不可避免的。那些有勇氣承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)并勇于科學(xué)創(chuàng)新，在別人之前看到別人沒(méi)有看到的空間，在別人之前捕獲機(jī)會(huì)，糾正和學(xué)習(xí)失敗的人將會(huì)成功。”
110102000668（1）號(hào)