新生小鼠的脊髓損傷竟能幾乎完全恢復(fù)！究竟是什么在起作用？

脊髓損傷是脊柱損傷最嚴(yán)重的并發(fā)癥，往往導(dǎo)致?lián)p傷節(jié)段以下肢體嚴(yán)重的功能障礙，例如運(yùn)動(dòng)或感覺功能完全喪失，或者僅保留部分運(yùn)動(dòng)或感覺功能，這給患者帶來(lái)了身體和心理上的嚴(yán)重傷害。不過，最近的一項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)為促進(jìn)成年哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)疤痕愈合帶來(lái)了新的希望。

10月7日，來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員在《Nature》上發(fā)表了他們的最新研究：與魚類和兩棲動(dòng)物相似，脊髓損傷的新生小鼠能夠?qū)崿F(xiàn)無(wú)疤痕傷口愈合和自發(fā)性軸突再生，而小膠質(zhì)細(xì)胞是新生小鼠具有這種修復(fù)性損傷反應(yīng)的主要協(xié)調(diào)者。

https://doi.org/10.1038/s41586-020-2795-6

出生后第2天（P2）受傷的小鼠在受傷后兩周，其病變遠(yuǎn)端的脊髓中可以觀察到許多血清素神經(jīng)軸突，而P7、P20或成年階段的小鼠軸突再生很少或沒有發(fā)生。除血清素軸突外，P2損傷后皮質(zhì)脊髓束（CST）軸突也到達(dá)了腰髓。值得注意的是，僅在新生兒早期（P2），脊髓損傷后才能建立軸突生長(zhǎng)的許可環(huán)境。

新生小鼠脊髓擠壓傷后無(wú)疤痕的傷口愈合

研究人員使用單細(xì)胞RNA測(cè)序和功能分析發(fā)現(xiàn)，在損傷反應(yīng)的急性期，這些促進(jìn)愈合的小膠質(zhì)細(xì)胞具有多種角色，它們能瞬時(shí)分泌纖連蛋白及其結(jié)合蛋白，從而在切割端之間建立有效的橋接。此外，新生小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞還具有強(qiáng)大的消炎特性，它們會(huì)表達(dá)幾種細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)肽酶抑制劑及與應(yīng)對(duì)炎癥有關(guān)的其他分子，而這是成年小鼠做不到的。

從出生后第2天損傷小鼠的病變部位分離出的小膠質(zhì)細(xì)胞的scRNA-seq分析

此外，與成年病變中小膠質(zhì)細(xì)胞的永久激活相反，新生兒小膠質(zhì)細(xì)胞的激活是短暫的。它們會(huì)經(jīng)歷快速、自發(fā)的狀態(tài)轉(zhuǎn)換，然后回到穩(wěn)態(tài)。而這種暫時(shí)控制對(duì)于無(wú)疤痕的傷口愈合過程至關(guān)重要。

研究結(jié)果還表明，肽酶抑制劑在新生小鼠和成年小鼠病變中均具有重建穩(wěn)態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞的作用。研究人員將新生小膠質(zhì)細(xì)胞或肽酶抑制劑治療的成年小膠質(zhì)細(xì)胞移植到損傷后的成年小鼠中，發(fā)現(xiàn)其改善了愈合和軸突再生。

移植的新生小膠質(zhì)細(xì)胞或蛋白酶抑制劑治療的成年小膠質(zhì)細(xì)胞可改善成年小鼠的傷口愈合和軸突再生

研究人員表示，未來(lái)的研究應(yīng)確定與恢復(fù)穩(wěn)態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞有關(guān)的其他分子成分，并在脊髓損傷模型中測(cè)試其功能。此外，鑒于慢性激活和功能異常的小膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)退行性疾病之間的關(guān)系，探索蛋白酶抑制劑和其他新生小膠質(zhì)細(xì)胞中獨(dú)特的分子在這些疾病中的潛在應(yīng)用將有重要意義。

參考資料：

[1] Microglia-organized scar-free spinal cordrepair in neonatal mice.