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國家藥監(jiān)局:藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南、模板

發(fā)布日期:2020-10-10   來源:國家藥監(jiān)局   瀏覽次數(shù):0
核心提示:導(dǎo)讀: 10月9日,國家藥監(jiān)局發(fā)布了《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南(2020年版)》、《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議模板(2020年版)》為貫徹
 導(dǎo)讀: 10月9日,國家藥監(jiān)局發(fā)布了《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南(2020年版)》、《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議模板(2020年版)》

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為貫徹《藥品管理法》有關(guān)規(guī)定,進(jìn)一步加強(qiáng)藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理,國家藥監(jiān)局組織制定了《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南(2020年版)》,用于指導(dǎo)、監(jiān)督藥品上市許可持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)履行藥品質(zhì)量保證義務(wù)?,F(xiàn)予發(fā)布,自發(fā)布之日起施行。

 

特此公告。

 

附件:1. 國家藥品監(jiān)督管理局2020年第107號(hào)公告  附件1.doc.doc

 

          2.國家藥品監(jiān)督管理局2020年第107號(hào)公告  附件2.doc

 

國家藥監(jiān)局

2020年9月27日

藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南(2020年版)

 

一、目的和范圍

 

為規(guī)范藥品委托生產(chǎn),確保藥品質(zhì)量安全,指導(dǎo)、監(jiān)督藥品上市許可持有人(以下簡稱持有人)和受托藥品生產(chǎn)企業(yè)(以下簡稱受托方)履行藥品質(zhì)量保證義務(wù),通過簽訂藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議(以下簡稱質(zhì)量協(xié)議)落實(shí)藥品管理法律法規(guī)及藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定的各項(xiàng)質(zhì)量責(zé)任,保證藥品生產(chǎn)全過程持續(xù)符合法定要求,特制定本指南。

 

本指南適用于持有人和受托方簽訂質(zhì)量協(xié)議。

 

二、法律法規(guī)依據(jù)

 

《中華人民共和國藥品管理法》

 

《中華人民共和國疫苗管理法》

 

《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》

 

《藥品注冊管理辦法》

 

《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》

 

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》

 

其他藥品相關(guān)法律、法規(guī)、規(guī)章、技術(shù)規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)

 

三、工作要求

 

(一)基本要求

 

質(zhì)量協(xié)議雙方應(yīng)當(dāng)遵守藥品管理的法律法規(guī)和技術(shù)規(guī)范要求,履行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(以下簡稱GMP)規(guī)定的相關(guān)權(quán)利和義務(wù),以及質(zhì)量協(xié)議的各項(xiàng)規(guī)定,并各自依法承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任。

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)詳細(xì)規(guī)定持有人和受托方的各項(xiàng)質(zhì)量責(zé)任,并規(guī)定持有人依法對(duì)藥品生產(chǎn)全過程中藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性負(fù)責(zé)。

 

雙方應(yīng)當(dāng)建立有效的溝通機(jī)制,在質(zhì)量協(xié)議中確定技術(shù)質(zhì)量直接聯(lián)系人,及時(shí)就質(zhì)量協(xié)議執(zhí)行過程中遇到的問題進(jìn)行溝通。當(dāng)變更控制、偏差、檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)/檢驗(yàn)結(jié)果超趨勢、質(zhì)量投訴等方面工作出現(xiàn)爭議時(shí),雙方應(yīng)當(dāng)及時(shí)開展溝通協(xié)調(diào),確保在合法依規(guī)、風(fēng)險(xiǎn)可控的范圍內(nèi)妥善解決,溝通結(jié)果應(yīng)當(dāng)以書面的形式進(jìn)行記錄,并經(jīng)雙方簽字確認(rèn)后保存。

 

質(zhì)量協(xié)議的起草應(yīng)當(dāng)由持有人和受托方的質(zhì)量管理部門及相關(guān)部門共同參與,其技術(shù)性條款應(yīng)當(dāng)由具有制藥技術(shù)、檢驗(yàn)專業(yè)知識(shí)和熟悉GMP的主管人員擬訂。

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)在雙方協(xié)商一致的前提下,由雙方的法定代表人或者企業(yè)負(fù)責(zé)人(企業(yè)負(fù)責(zé)人可以委托質(zhì)量負(fù)責(zé)人)簽署后生效。

 

(二)持有人要求

 

持有人依法對(duì)藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用全過程中藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性負(fù)責(zé),不得通過質(zhì)量協(xié)議將法定只能由持有人履行的義務(wù)和責(zé)任委托給受托方承擔(dān)。

 

質(zhì)量協(xié)議簽訂前,持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)受托方的生產(chǎn)條件、技術(shù)水平和質(zhì)量管理情況進(jìn)行考察,確認(rèn)受托方是否具有受托生產(chǎn)的條件和能力,是否持續(xù)符合GMP以及委托生產(chǎn)產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量管理要求,考察通過后向受托方提供委托生產(chǎn)藥品的技術(shù)和質(zhì)量文件。

 

委托生產(chǎn)期間,持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)受托生產(chǎn)的全過程進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督,督促受托方持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品,定期對(duì)受托方的質(zhì)量管理體系進(jìn)行審核,負(fù)責(zé)委托生產(chǎn)藥品的上市放行。

 

(三)受托方要求

 

受托方應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行質(zhì)量協(xié)議,確保委托生產(chǎn)藥品遵守GMP,按照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的注冊標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn),負(fù)責(zé)委托生產(chǎn)藥品的出廠放行。其藥品名稱、劑型、規(guī)格、生產(chǎn)工藝、原輔料來源、直接接觸藥品的包裝材料和容器、包裝規(guī)格、標(biāo)簽、說明書、批準(zhǔn)文號(hào)等應(yīng)當(dāng)與持有人持有的藥品批準(zhǔn)證明文件載明內(nèi)容和注冊核準(zhǔn)內(nèi)容相同。

 

受托方應(yīng)當(dāng)積極配合持有人接受審核,并按照所有審核發(fā)現(xiàn)的缺陷,采取糾正和預(yù)防措施落實(shí)整改。

 

四、具體要求

 

(一)廠房、設(shè)施與設(shè)備

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定持有人對(duì)受托方的生產(chǎn)條件、質(zhì)量管理情況進(jìn)行詳細(xì)審核,審核內(nèi)容不限于:

 

1.廠房設(shè)施和設(shè)備等生產(chǎn)條件和能力是否滿足國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)工藝的要求。

 

2.受托方是否已根據(jù)委托生產(chǎn)藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素,確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性,并有相應(yīng)的報(bào)告。產(chǎn)品共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告需經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。

 

(二)物料與產(chǎn)品

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定由持有人進(jìn)行物料供應(yīng)商的選擇、管理和審核,供應(yīng)商應(yīng)當(dāng)符合國家藥品監(jiān)督管理局制定的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范以及關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)要求。持有人應(yīng)當(dāng)將合格供應(yīng)商目錄提供給受托方,經(jīng)受托方審核合格后,納入受托方合格供應(yīng)商目錄,用于受托方入廠時(shí)的核對(duì)驗(yàn)收。

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定持有人或者受托方負(fù)責(zé)物料的采購,持有人可以根據(jù)需要,委托受托方進(jìn)行物料采購,但應(yīng)當(dāng)在質(zhì)量協(xié)議中進(jìn)行約定。

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定持有人或者受托方負(fù)責(zé)物料的驗(yàn)收、取樣、留樣、檢驗(yàn)和放行。任何一方在檢驗(yàn)和放行完成后,均應(yīng)當(dāng)將檢驗(yàn)報(bào)告書和物料放行審核單以復(fù)印件或者其他方式移交給另一方?;趯?duì)產(chǎn)品質(zhì)量控制的評(píng)估,另一方是否需要再行檢驗(yàn),應(yīng)當(dāng)在質(zhì)量協(xié)議中進(jìn)行約定。

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定受托方負(fù)責(zé)成品的檢驗(yàn),必須保證完成成品的全檢。檢驗(yàn)完成后應(yīng)當(dāng)將檢驗(yàn)報(bào)告書以復(fù)印件或者其他方式移交給持有人。

 

質(zhì)量協(xié)議和雙方質(zhì)量管理體系文件應(yīng)當(dāng)明確如何確保倉儲(chǔ)管理符合相應(yīng)的要求,包括標(biāo)簽信息準(zhǔn)確無誤,以及為防止混淆、差錯(cuò)、污染和交叉污染而采取的防護(hù)措施。

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確物料和產(chǎn)品運(yùn)輸過程及儲(chǔ)存方的責(zé)任、儲(chǔ)存條件的維護(hù)措施,明確雙方職責(zé),確保物料和產(chǎn)品運(yùn)輸過程中質(zhì)量可控。

 

(三)確認(rèn)與驗(yàn)證

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定只有在受托方完成必要的確認(rèn)和驗(yàn)證(包括廠房設(shè)施、設(shè)備和公用系統(tǒng)等)并達(dá)到預(yù)期結(jié)果時(shí),才能進(jìn)行產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證。受托方工藝驗(yàn)證和清潔驗(yàn)證的方案和報(bào)告必須經(jīng)雙方審核批準(zhǔn)。

 

(四)文件管理

 

為確保受托方能夠全面了解產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量特性等,持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途的產(chǎn)品,質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定持有人必須向受托方提供必要的技術(shù)資料,包括但不限于如下文件(如為復(fù)印件,應(yīng)當(dāng)逐頁或者騎縫加蓋持有人公章):

 

1.藥品注冊證書;

 

2.經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說明書和標(biāo)簽;

 

3.藥品注冊申報(bào)時(shí)原輔料、包裝材料、中間體、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作程序;

 

4.企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);

 

5.省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門備案的藥品說明書和包裝標(biāo)簽樣稿;

 

6.與清潔驗(yàn)證相關(guān)的產(chǎn)品毒性數(shù)據(jù)資料等。

 

受托方應(yīng)當(dāng)根據(jù)持有人提供的文件資料,根據(jù)企業(yè)現(xiàn)有的生產(chǎn)技術(shù)條件和質(zhì)量管理情況制定相應(yīng)的委托生產(chǎn)技術(shù)文件,文件必須經(jīng)雙方審核批準(zhǔn)。技術(shù)文件包括但不限于:原輔料、包裝材料、中間體、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程;空白批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗(yàn)記錄等。

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確持有人與受托方均應(yīng)當(dāng)按GMP要求保存所有與委托生產(chǎn)品種直接相關(guān)的生產(chǎn)質(zhì)量文件和記錄。雙方應(yīng)當(dāng)對(duì)委托生產(chǎn)品種建立覆蓋全過程的GMP文件體系,用于實(shí)際生產(chǎn)全過程控制,防止出現(xiàn)職責(zé)交叉或者職責(zé)不清、文件系統(tǒng)遺漏等問題導(dǎo)致不能對(duì)全過程有效實(shí)施GMP。

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確如何在符合GMP要求下確保所有記錄和文件可方便隨時(shí)查詢,如何在受控程序下進(jìn)行文件復(fù)制。

 

(五)生產(chǎn)管理

 

質(zhì)量協(xié)議或者受托方質(zhì)量管理體系文件中應(yīng)當(dāng)對(duì)受托產(chǎn)品的生產(chǎn)日期、產(chǎn)品批號(hào)、有效期的編制方法進(jìn)行規(guī)定。

 

持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)委托生產(chǎn)的全過程進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督,確保受托方能夠按照注冊工藝生產(chǎn)出符合注冊標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品,盡可能避免出現(xiàn)任何偏離工藝規(guī)程和操作規(guī)程的偏差。

 

受托方對(duì)受托產(chǎn)品進(jìn)行返工、重新加工和回收活動(dòng)必須制定針對(duì)性的返工、重新加工和回收標(biāo)準(zhǔn)操作程序,文件須經(jīng)雙方審核批準(zhǔn),實(shí)際操作時(shí)應(yīng)當(dāng)提前告知持有人并得到書面批準(zhǔn)后方可操作。

 

(六)質(zhì)量控制與質(zhì)量保證

 

1.質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理

 

(1)取樣

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定由持有人或者受托方負(fù)責(zé)原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品的取樣。

 

(2)檢驗(yàn)

 

質(zhì)量協(xié)議如規(guī)定原輔料、包裝材料和中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)由受托方完成時(shí),受托方應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢驗(yàn)方法學(xué)的驗(yàn)證、轉(zhuǎn)移或者確認(rèn),驗(yàn)證、轉(zhuǎn)移或者確認(rèn)方案和報(bào)告應(yīng)當(dāng)經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。成品必須由受托方按照注冊批準(zhǔn)的方法進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)。

 

(3)檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)(OOS)和檢驗(yàn)結(jié)果超趨勢(OOT)

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定,任何一方檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的與委托生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)和檢驗(yàn)結(jié)果超趨勢,應(yīng)當(dāng)按照各自處理程序進(jìn)行處理,并立即通知對(duì)方,處理過程中產(chǎn)生的文件記錄應(yīng)當(dāng)以復(fù)印件或者其他方式移交給對(duì)方,以便對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量問題進(jìn)行分析和處理。

 

(4)留樣

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確持有人或者受托方進(jìn)行留樣,留樣的儲(chǔ)存條件和數(shù)量必須符合GMP要求。留樣地點(diǎn)、管理責(zé)任應(yīng)當(dāng)予以明確。受托方進(jìn)行成品、物料(原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料)留樣(包括:留樣方法和取樣數(shù)量等)都必須經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。

 

2.物料和產(chǎn)品放行

 

協(xié)議中應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定持有人應(yīng)當(dāng)配備質(zhì)量受權(quán)人,負(fù)責(zé)產(chǎn)品的最終上市放行。持有人不得將產(chǎn)品的上市放行工作授權(quán)給受托方完成。受托方負(fù)責(zé)產(chǎn)品的出廠放行。

 

物料的放行可以由持有人授權(quán)給受托方的質(zhì)量管理部門完成,也可在質(zhì)量協(xié)議中進(jìn)行約定。

 

3.持續(xù)穩(wěn)定性考察

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定持有人或者受托方負(fù)責(zé)持續(xù)穩(wěn)定性考察工作。當(dāng)由受托方負(fù)責(zé)時(shí),持續(xù)穩(wěn)定性考察方案和報(bào)告必須經(jīng)雙方審核批準(zhǔn)。

 

任何一方所進(jìn)行的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)和評(píng)價(jià)結(jié)果均應(yīng)及時(shí)告知對(duì)方,評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)包括與歷史批次(包括:注冊申報(bào)批次、其他受托方生產(chǎn)的批次等)的數(shù)據(jù)對(duì)比和分析,以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性不良趨勢。

 

4.變更控制

 

持有人作為責(zé)任主體,要按照國家藥品監(jiān)督管理局的規(guī)定,全面評(píng)估、驗(yàn)證變更事項(xiàng)對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。持有人和受托方應(yīng)當(dāng)按照藥品管理法律法規(guī)規(guī)章和技術(shù)規(guī)范開展變更。任何一方進(jìn)行可能影響藥品質(zhì)量的變更應(yīng)當(dāng)及時(shí)書面告知對(duì)方。

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定雙方均須建立變更控制程序,明確發(fā)生變更時(shí)的工作措施;應(yīng)當(dāng)規(guī)定委托生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)變更的風(fēng)險(xiǎn)程度由持有人評(píng)估確定,受托方在變更實(shí)施前應(yīng)當(dāng)經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。

 

5.偏差處理

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定受托方在生產(chǎn)質(zhì)量管理活動(dòng)中發(fā)生的偏差應(yīng)當(dāng)按照偏差處理程序進(jìn)行處理。

 

受托方應(yīng)當(dāng)評(píng)估與受托生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的所有偏差對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響,可根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍及對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度實(shí)施分類管理,并將擬采取的糾正預(yù)防措施報(bào)告持有人。偏差處理報(bào)告應(yīng)當(dāng)經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。

 

6.糾正和預(yù)防措施。

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定與委托生產(chǎn)產(chǎn)品相關(guān)的因偏差、檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)、投訴、變更和產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析發(fā)現(xiàn)的問題等需要進(jìn)行調(diào)查并采取必要的糾正和預(yù)防措施,調(diào)查的深度與形式應(yīng)當(dāng)與風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別相適應(yīng),糾正和預(yù)防措施應(yīng)當(dāng)經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。

 

7.供應(yīng)商的評(píng)估和批準(zhǔn)

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定由持有人對(duì)所有生產(chǎn)用物料的供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量審核,建立合格供應(yīng)商檔案;受托方建立合格供應(yīng)商目錄,必要時(shí)受托方可以參與質(zhì)量審核過程。

 

8.產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定持有人或者受托方按照GMP要求進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析,分析報(bào)告應(yīng)當(dāng)經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。

 

(七)投訴和不良反應(yīng)報(bào)告

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定,持有人應(yīng)當(dāng)建立藥物警戒體系,按照要求開展藥物警戒工作。持有人和受托方應(yīng)當(dāng)經(jīng)??疾毂締挝坏乃幤焚|(zhì)量、療效和不良反應(yīng),發(fā)現(xiàn)疑似不良反應(yīng)的,應(yīng)當(dāng)及時(shí)按照要求報(bào)告。質(zhì)量投訴由持有人負(fù)責(zé),受托方應(yīng)當(dāng)協(xié)助配合,受托方在收到投訴后,應(yīng)當(dāng)及時(shí)告知持有人。

 

(八)委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定受托方不得將產(chǎn)品轉(zhuǎn)包給其他企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)。

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定任何一方涉及原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成品的委托檢驗(yàn)都必須符合藥品法律法規(guī)和GMP等要求,受托方將檢驗(yàn)項(xiàng)目委托第三方檢驗(yàn)時(shí),應(yīng)當(dāng)經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。

 

(九)產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定發(fā)運(yùn)的具體承運(yùn)方,如涉及委托第三方運(yùn)輸,應(yīng)當(dāng)符合GMP及相關(guān)法律法規(guī)和規(guī)范性文件的要求,并經(jīng)持有人批準(zhǔn),產(chǎn)品發(fā)運(yùn)過程中的產(chǎn)品質(zhì)量由持有人負(fù)責(zé)。

 

持有人應(yīng)當(dāng)建立藥品召回體系,制定藥品召回管理程序,需要進(jìn)行藥品召回時(shí),由持有人負(fù)責(zé)召回工作,受托方應(yīng)當(dāng)配合。

 

(十)自檢

 

質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定,受托方在自檢活動(dòng)中發(fā)現(xiàn)的與受托產(chǎn)品相關(guān)的缺陷和采取的糾正和預(yù)防措施,應(yīng)當(dāng)及時(shí)向持有人報(bào)告。

 

(十一)其他

 

1.質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)列明雙方詳細(xì)的企業(yè)信息,包括:企業(yè)名稱、藥品生產(chǎn)許可證編號(hào)、統(tǒng)一社會(huì)信用代碼、住所(經(jīng)營場所)、生產(chǎn)地址及生產(chǎn)車間或者生產(chǎn)線、郵政編碼等;

 

2.質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)列明雙方詳細(xì)的企業(yè)關(guān)鍵人員信息,包括:法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人的姓名、職務(wù)、聯(lián)系電話、郵箱等,便于雙方的交流溝通。

 

3.質(zhì)量協(xié)議中應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定持有人負(fù)責(zé)將藥品生產(chǎn)銷售、上市后研究、風(fēng)險(xiǎn)管理等情況按照規(guī)定進(jìn)行年度報(bào)告,負(fù)責(zé)建立并實(shí)施藥品追溯制度、實(shí)施短缺藥品停產(chǎn)報(bào)告,受托方應(yīng)當(dāng)協(xié)助配合。

 

4.持有人與受托方至少需要簽訂委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議。委托協(xié)議是持有人委托受托方進(jìn)行藥品生產(chǎn)的商業(yè)性協(xié)議,明確雙方各自的權(quán)利和義務(wù)。質(zhì)量協(xié)議是藥品委托與受托生產(chǎn)關(guān)系所涉及各方主體之間有關(guān)如何在GMP合規(guī)情況下生產(chǎn)藥品的全面約定,重點(diǎn)在于滿足法律法規(guī)規(guī)章等合規(guī)要求和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的監(jiān)管要求,必須能保證雙方有效履行藥品質(zhì)量保證義務(wù)。質(zhì)量協(xié)議不是商業(yè)性協(xié)議,通常不包括一般的商業(yè)條件,如保密性、定價(jià)和成本、交貨條款、有限責(zé)任或者損壞賠償?shù)取?/p>

 

5.質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)有版本和變更歷史記錄,對(duì)歷次變更內(nèi)容進(jìn)行概述。

 

藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議模板

(2020年版)

 

本模板旨在為藥品上市許可持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)簽訂藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議提供藍(lán)本,藥品上市許可持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)結(jié)合實(shí)際情況進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整,以確保藥品生產(chǎn)全過程持續(xù)符合法定要求。
 

藥品上市許可持有人(以下簡稱持有人):xxx

 

藥品生產(chǎn)許可證編號(hào):xxx

 

統(tǒng)一社會(huì)信用代碼:xxx

 

住所(經(jīng)營場所):xxx

 

郵政編碼:xxx

 

受托藥品生產(chǎn)企業(yè)(以下簡稱受托方):xxx

 

藥品生產(chǎn)許可證編號(hào):xxx

 

統(tǒng)一社會(huì)信用代碼:xxx

 

住所(經(jīng)營場所):xxx

 

生產(chǎn)地址及生產(chǎn)車間或者生產(chǎn)線:xxx

 

郵政編碼:xxx

 

持有人和受托方(以下簡稱雙方)愿意遵守本質(zhì)量協(xié)議,履行所約定的各項(xiàng)活動(dòng)、責(zé)任和義務(wù)。

 

1定義

 

審核:指由持有人對(duì)受托方的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系進(jìn)行檢查和評(píng)估。

 

批:經(jīng)一個(gè)或若干加工過程生產(chǎn)的、具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的成品。為完成某些生產(chǎn)操作步驟,可能有必要將一批產(chǎn)品分成若干亞批,最終合并成為一個(gè)均一的批。在連續(xù)生產(chǎn)情況下,批必須與生產(chǎn)中具有預(yù)期均一特性的確定數(shù)量的產(chǎn)品相對(duì)應(yīng),批量可以是固定數(shù)量或固定時(shí)間段內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品量。

 

批記錄:用于記述每批藥品生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗(yàn)和放行審核的所有文件和記錄,可追溯所有與成品質(zhì)量有關(guān)的歷史信息。

 

2目的

 

明確持有人和受托方落實(shí)藥品管理法律法規(guī)規(guī)章及藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等規(guī)定的各項(xiàng)質(zhì)量責(zé)任,確保委托生產(chǎn)行為持續(xù)符合藥品法律法規(guī)規(guī)章、技術(shù)規(guī)范的要求。

 

3基本信息

 

3.1產(chǎn)品信息

 

委托生產(chǎn)產(chǎn)品信息見附1。

 

3.2聯(lián)系方式

 

持有人和受托方的聯(lián)系方式見附2。

 

3.3職責(zé)

 

持有人和受托方應(yīng)當(dāng)履行藥品管理法律法規(guī)規(guī)章和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定的相關(guān)義務(wù),并各自承擔(dān)相應(yīng)職責(zé),責(zé)任清單見附3。

 

質(zhì)量協(xié)議雙方應(yīng)當(dāng)遵守所有藥品相關(guān)的法律法規(guī)和技術(shù)規(guī)范要求,建立良好的溝通機(jī)制,確保委托生產(chǎn)藥品的安全、有效、質(zhì)量可控。具體要求見本質(zhì)量協(xié)議各項(xiàng)規(guī)定。

 

3.4注冊資料和技術(shù)文件

 

持有人應(yīng)當(dāng)在生產(chǎn)工藝驗(yàn)證前將產(chǎn)品生產(chǎn)相關(guān)的注冊資料和技術(shù)文件轉(zhuǎn)交給受托方,如有需要應(yīng)當(dāng)派駐人員對(duì)受托方進(jìn)行培訓(xùn)。相關(guān)注冊信息發(fā)生變更時(shí),持有人應(yīng)當(dāng)在相關(guān)注冊信息獲準(zhǔn)變更之日起X日內(nèi)告知受托方。

 

受托方應(yīng)當(dāng)對(duì)所有本質(zhì)量協(xié)議涉及產(chǎn)品的注冊資料和技術(shù)文件進(jìn)行保密,并根據(jù)藥品管理法律法規(guī)和技術(shù)規(guī)范的要求建立相應(yīng)的質(zhì)量體系和質(zhì)量文件,對(duì)于本質(zhì)量協(xié)議涉及產(chǎn)品工藝規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、批記錄等關(guān)鍵質(zhì)量文件,應(yīng)當(dāng)經(jīng)雙方審核同意。

 

4法律法規(guī)依據(jù)

 

雙方應(yīng)當(dāng)遵循《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國疫苗管理法》《中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例》《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》,以及其他藥品相關(guān)的法律、法規(guī)、規(guī)章、技術(shù)規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)要求。

 

持有人與受托方應(yīng)當(dāng)及時(shí)就任何已知的可能影響生產(chǎn)藥品質(zhì)量和雙方職責(zé)的現(xiàn)行法律法規(guī)的變化,進(jìn)行相互之間的書面通知。涉及本質(zhì)量協(xié)議相關(guān)內(nèi)容的,應(yīng)當(dāng)按照法律法規(guī)要求進(jìn)行修訂。

 

5人員

 

按照GMP要求,受托方應(yīng)確保相關(guān)人員經(jīng)過培訓(xùn)和資質(zhì)確認(rèn)。

 

6廠房、設(shè)施與設(shè)備

 

受托方應(yīng)當(dāng)確保與該產(chǎn)品生產(chǎn)和檢驗(yàn)相關(guān)的廠房設(shè)施、設(shè)備、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)等狀態(tài)良好并均已被確認(rèn),生產(chǎn)工藝、清洗方法、分析方法等均已通過相關(guān)驗(yàn)證。對(duì)發(fā)生可能影響產(chǎn)品安全、有效和質(zhì)量可控的變更,經(jīng)雙方評(píng)估需進(jìn)行再驗(yàn)證的,受托方應(yīng)當(dāng)進(jìn)行再驗(yàn)證活動(dòng)。受托方應(yīng)當(dāng)根據(jù)委托生產(chǎn)藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素,確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性,并有相應(yīng)的報(bào)告。產(chǎn)品共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告應(yīng)當(dāng)經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。

 

7物料與產(chǎn)品

 

7.1物料

 

持有人負(fù)責(zé)物料供應(yīng)商的選擇、管理和審核,供應(yīng)商應(yīng)當(dāng)符合國家藥品監(jiān)督管理局制定的質(zhì)量管理規(guī)范以及關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)要求。持有人應(yīng)當(dāng)將合格供應(yīng)商目錄提供給受托方,經(jīng)受托方審核合格后,納入受托方合格供應(yīng)商目錄中,用于受托方入廠時(shí)的核對(duì)驗(yàn)收。

 

持有人和受托方應(yīng)當(dāng)事先約定物料采購方。產(chǎn)品生產(chǎn)使用的物料采購由持有人/受托方負(fù)責(zé),應(yīng)當(dāng)承擔(dān)供應(yīng)商管理和物料的質(zhì)量保證工作。質(zhì)量協(xié)議約定方應(yīng)當(dāng)按照法律法規(guī)要求建立物料收貨、檢驗(yàn)、留樣、放行、儲(chǔ)存的相關(guān)程序,并按照程序?qū)ξ锪线M(jìn)行接收、檢驗(yàn)、留樣、放行、儲(chǔ)存等。

 

未在該目錄中的物料不得用于委托生產(chǎn)。持有人如需增補(bǔ)合格供應(yīng)商目錄和變更物料供應(yīng)商的,應(yīng)當(dāng)與受托方簽訂補(bǔ)充協(xié)議。

 

7.2返工、重新加工和回收

 

受托方應(yīng)當(dāng)制定書面的返工、重新加工和回收的管理程序,并經(jīng)雙方審核同意。

 

受托方如需要對(duì)本質(zhì)量協(xié)議涉及的產(chǎn)品進(jìn)行返工、重新加工或者回收的活動(dòng),應(yīng)當(dāng)提前告知持有人并得到其書面批準(zhǔn)后方可進(jìn)行生產(chǎn)操作。

 

受托方應(yīng)當(dāng)記錄所有的返工、重新加工和回收活動(dòng),并將其作為批記錄的一部分進(jìn)行保存。

 

8確認(rèn)與驗(yàn)證

 

8.1驗(yàn)證計(jì)劃的制度

 

受托方應(yīng)當(dāng)在產(chǎn)品生產(chǎn)前制定相關(guān)的驗(yàn)證計(jì)劃。

 

8.2廠房設(shè)施、設(shè)備的確認(rèn)

 

受托方負(fù)責(zé)對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)和檢驗(yàn)使用的相關(guān)廠房、設(shè)施、設(shè)備、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行確認(rèn)和預(yù)防性維護(hù)、維修,確保其始終處于已驗(yàn)證的狀態(tài);負(fù)責(zé)對(duì)儀器儀表進(jìn)行定期校驗(yàn),確保其在有效期內(nèi)使用。

 

8.3工藝和分析方法驗(yàn)證

 

受托方應(yīng)當(dāng)進(jìn)行產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證,首次工藝驗(yàn)證通過后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行持續(xù)工藝確認(rèn),如發(fā)現(xiàn)異常情況,應(yīng)當(dāng)按照本質(zhì)量協(xié)議“偏差和OOS管理”進(jìn)行處理。工藝驗(yàn)證方案和報(bào)告應(yīng)當(dāng)經(jīng)質(zhì)量協(xié)議雙方審核批準(zhǔn)。

 

8.4清潔驗(yàn)證

 

受托方應(yīng)當(dāng)對(duì)直接接觸藥品的生產(chǎn)設(shè)備和用具進(jìn)行清潔驗(yàn)證,以防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證的方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證或者確認(rèn),方案和報(bào)告應(yīng)當(dāng)經(jīng)質(zhì)量協(xié)議雙方審核批準(zhǔn)。

 

9文件管理

 

9.1生產(chǎn)工藝

 

受托方應(yīng)當(dāng)按照本質(zhì)量協(xié)議,根據(jù)藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),按照持有人提供的技術(shù)資料,起草委托生產(chǎn)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程、空白批記錄等相關(guān)質(zhì)量文件,并經(jīng)雙方審核同意。

 

受托方應(yīng)當(dāng)按照生產(chǎn)工藝規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)操作并及時(shí)、如實(shí)記錄。

 

當(dāng)任何與批準(zhǔn)的工藝規(guī)程發(fā)生偏離時(shí),受托方應(yīng)當(dāng)按照本質(zhì)量協(xié)議“偏差和OOS管理”進(jìn)行偏差調(diào)查和處理。

 

當(dāng)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝需要變更時(shí),雙方應(yīng)當(dāng)按照本質(zhì)量協(xié)議“變更控制”進(jìn)行管理。

 

受托方應(yīng)當(dāng)在符合相應(yīng)條件下根據(jù)批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝規(guī)程組織生產(chǎn),并按規(guī)定進(jìn)行記錄。

 

9.2生產(chǎn)、檢驗(yàn)和設(shè)備記錄

 

受托方應(yīng)當(dāng)建立本質(zhì)量協(xié)議涉及產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備的使用、清潔和消毒等記錄,記錄內(nèi)容包括但不限于設(shè)備狀態(tài),使用過的所有產(chǎn)品/物料的批次信息和設(shè)備運(yùn)行狀況、運(yùn)行參數(shù)等。

 

每個(gè)批次產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)有批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄和批檢驗(yàn)記錄(包括中間產(chǎn)品檢測和產(chǎn)品放行前QC檢驗(yàn)記錄)。

 

受托方應(yīng)當(dāng)按照本質(zhì)量協(xié)議“文件管理”要求保存所有與產(chǎn)品生產(chǎn)相關(guān)的記錄。

 

9.3批生產(chǎn)記錄

 

受托方應(yīng)當(dāng)建立批生產(chǎn)記錄的管理程序,并根據(jù)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程制定產(chǎn)品批生產(chǎn)記錄;批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)包括產(chǎn)品的所有生產(chǎn)步驟。任何批記錄的變更,應(yīng)當(dāng)按照本質(zhì)量協(xié)議“變更控制”進(jìn)行管理。

 

受托方應(yīng)當(dāng)按照批記錄和GMP要求完整地記錄所有的生產(chǎn)過程。

 

9.4文件管理

 

受托方應(yīng)當(dāng)妥善保存本質(zhì)量協(xié)議涉及產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗(yàn)和發(fā)運(yùn)等相關(guān)文件和記錄,記錄至少保存至產(chǎn)品有效期后X年,文件長期保存;對(duì)本質(zhì)量協(xié)議涉及產(chǎn)品的監(jiān)管部門檢查文書,至少保存X年。持有人有權(quán)獲得并保存該委托產(chǎn)品的檢查報(bào)告。

 

所有文件材料保存期限前X個(gè)月,受托方應(yīng)當(dāng)書面咨詢持有人相關(guān)文件的處理方式,并依據(jù)持有人指令進(jìn)行相關(guān)文件的銷毀或者轉(zhuǎn)移。

 

應(yīng)當(dāng)由持有人書面批準(zhǔn)的文件包括但不限于:工藝規(guī)程,批生產(chǎn)記錄,物料、中間產(chǎn)品、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案和報(bào)告,分析方法驗(yàn)證方案和報(bào)告,產(chǎn)品投訴調(diào)查報(bào)告,可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、安全性或者法律法規(guī)符合性的偏差調(diào)查報(bào)告,可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、安全性或者法律法規(guī)符合性的變更資料,產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析年度報(bào)告,物料質(zhì)量回顧分析年度報(bào)告,供應(yīng)商檔案等。

 

10生產(chǎn)管理

 

10.1產(chǎn)品批號(hào)編制

 

受托方應(yīng)當(dāng)制定產(chǎn)品批號(hào)編制程序和原則。

 

10.2生產(chǎn)日期和有效期

 

受托方應(yīng)當(dāng)制定產(chǎn)品的生產(chǎn)日期、有效期管理程序和原則。

 

10.3生產(chǎn)現(xiàn)場監(jiān)督

 

針對(duì)本質(zhì)量協(xié)議涉及產(chǎn)品的生產(chǎn)過程,持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)受托方的生產(chǎn)活動(dòng)進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督。

 

11質(zhì)量控制和質(zhì)量保證

 

11.1質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理

 

11.1.1取樣

 

質(zhì)量協(xié)議約定的責(zé)任方應(yīng)當(dāng)制定對(duì)物料、中間產(chǎn)品、產(chǎn)品等取樣的標(biāo)準(zhǔn)操作程序,并按照程序取樣。取樣應(yīng)當(dāng)具有代表性。

 

11.1.2檢驗(yàn)

 

受托方應(yīng)當(dāng)建立實(shí)驗(yàn)室控制的管理程序,確保所有的檢驗(yàn)活動(dòng)在符合GMP要求的條件下進(jìn)行。

 

受托方應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的物料和產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn),成品必須按照注冊批準(zhǔn)的方法進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn),其中本質(zhì)量協(xié)議涉及所有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。

 

受托方應(yīng)當(dāng)根據(jù)有關(guān)規(guī)定,制定原輔料、包裝材料、中間體和成品的分析方法驗(yàn)證(轉(zhuǎn)移或者確認(rèn))方案,完成工作后形成驗(yàn)證報(bào)告。驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告應(yīng)當(dāng)由持有人批準(zhǔn)后才能用于正式生產(chǎn)產(chǎn)品的檢驗(yàn)。

 

11.1.2.1物料

 

質(zhì)量協(xié)議約定的責(zé)任方應(yīng)當(dāng)確保所有生產(chǎn)用物料符合批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),只有檢驗(yàn)合格經(jīng)放行的物料才能用于產(chǎn)品生產(chǎn)。如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生變更的,雙方應(yīng)當(dāng)按照本質(zhì)量協(xié)議“變更控制”進(jìn)行管理。

 

11.1.2.2中間產(chǎn)品

 

受托方應(yīng)當(dāng)根據(jù)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行并記錄所有的中間產(chǎn)品檢驗(yàn)。

 

11.1.2.3產(chǎn)品

 

產(chǎn)品經(jīng)檢驗(yàn)不符合批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)當(dāng)按照本質(zhì)量協(xié)議“偏差和OOS管理”進(jìn)行處理。

 

11.1.3留樣

 

質(zhì)量協(xié)議約定的責(zé)任方應(yīng)當(dāng)根據(jù)GMP要求對(duì)物料、產(chǎn)品進(jìn)行留樣。留樣應(yīng)當(dāng)按照注冊批準(zhǔn)的儲(chǔ)存條件至少保存至藥品有效期后1年,物料應(yīng)當(dāng)在規(guī)定條件下儲(chǔ)存至少保存至產(chǎn)品放行后2年。留樣應(yīng)當(dāng)作好相應(yīng)的記錄。

 

11.2物料和產(chǎn)品放行

 

物料放行:質(zhì)量協(xié)議約定的責(zé)任方負(fù)責(zé)物料放行,保證所有生產(chǎn)用物料符合批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),并檢驗(yàn)合格。

 

產(chǎn)品出廠放行:受托方應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的組織機(jī)構(gòu)、管理系統(tǒng)以及取樣檢驗(yàn)等質(zhì)量控制措施,在產(chǎn)品放行前應(yīng)當(dāng)完成必要的檢驗(yàn),確認(rèn)其質(zhì)量符合要求。受托方的質(zhì)量受權(quán)人負(fù)責(zé)審核產(chǎn)品的批生產(chǎn)記錄和批檢驗(yàn)記錄等,并做出是否出廠放行的決定。當(dāng)作出不予出廠放行決定時(shí),受托方應(yīng)當(dāng)立即告知持有人。當(dāng)產(chǎn)品出廠放行后,受托方發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品存在不符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者經(jīng)藥品監(jiān)管部門核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝要求的風(fēng)險(xiǎn)時(shí),應(yīng)當(dāng)立即告知持有人。

 

產(chǎn)品上市放行:持有人應(yīng)當(dāng)建立藥品上市放行的規(guī)程,并配備質(zhì)量受權(quán)人依據(jù)該規(guī)程對(duì)受托方出廠放行的產(chǎn)品進(jìn)行全面審核,不僅應(yīng)當(dāng)審核檢驗(yàn)結(jié)果是否符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn),還應(yīng)當(dāng)審核藥品生產(chǎn)過程是否符合GMP、核準(zhǔn)生產(chǎn)工藝以及原料輔料包材是否符合法定要求。受托方完成生產(chǎn)放行后,將批生產(chǎn)記錄和批檢驗(yàn)記錄等提交給持有人進(jìn)行最終審核,由持有人作出是否上市放行的決定。當(dāng)作出不予上市放行決定時(shí),持有人應(yīng)當(dāng)立即告知受托方。

 

11.3持續(xù)穩(wěn)定性考察

 

質(zhì)量協(xié)議約定的責(zé)任方負(fù)責(zé)對(duì)物料、中間產(chǎn)品、產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。當(dāng)穩(wěn)定性考察樣品出現(xiàn)OOS/OOT時(shí),雙方應(yīng)當(dāng)立即進(jìn)行溝通并開展調(diào)查,并對(duì)OOS按照本質(zhì)量協(xié)議“偏差和OOS管理”進(jìn)行處理。

 

11.4變更控制

 

持有人是變更的責(zé)任主體,應(yīng)當(dāng)按照國家藥品監(jiān)督管理局的規(guī)定,全面評(píng)估、驗(yàn)證變更事項(xiàng)對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。持有人和受托方應(yīng)當(dāng)按照藥品管理法律法規(guī)規(guī)章和相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則,對(duì)變更進(jìn)行管理。

 

雙方應(yīng)當(dāng)建立變更控制程序,明確發(fā)生的變更可能影響產(chǎn)品安全性、有效性、質(zhì)量可控性或者法規(guī)符合性時(shí)的工作措施,并做好工作銜接與配合。受托方發(fā)起變更,應(yīng)當(dāng)提前X日通知持有人,相關(guān)變更風(fēng)險(xiǎn)程度由持有人評(píng)估確定,變更實(shí)施前應(yīng)當(dāng)經(jīng)持有人審核批準(zhǔn)。持有人發(fā)起變更,應(yīng)當(dāng)提前X日書面通知受托方進(jìn)行評(píng)估和實(shí)施。

 

持有人應(yīng)當(dāng)進(jìn)行充分研究和驗(yàn)證,并按照規(guī)定經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或者報(bào)告,確保能夠持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出與變更實(shí)施前藥品質(zhì)量一致的藥品。

 

11.5偏差和OOS管理

 

雙方應(yīng)當(dāng)根據(jù)GMP的要求建立偏差和OOS管理程序。與本質(zhì)量協(xié)議涉及產(chǎn)品相關(guān)的生產(chǎn)、檢驗(yàn)、儲(chǔ)存、發(fā)運(yùn)、穩(wěn)定性考察等工作中發(fā)生的偏差或者OOS,受托方應(yīng)當(dāng)按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行記錄、調(diào)查并保存。調(diào)查必須評(píng)價(jià)該偏差或者OOS對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響,應(yīng)當(dāng)查找原因并采取有效的糾正預(yù)防措施。受托方應(yīng)當(dāng)將所有偏差報(bào)告報(bào)持有人審核評(píng)定。

 

對(duì)于不影響產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的微小偏差,由受托方進(jìn)行記錄、調(diào)查、評(píng)估和跟蹤。在產(chǎn)品放行時(shí),持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)所有偏差進(jìn)行審核。

 

對(duì)于可能影響產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的偏差和OOS,受托方應(yīng)當(dāng)在X日內(nèi)書面通知持有人,并自偏差或者OOS發(fā)生之日起X日內(nèi)完成調(diào)查,報(bào)持有人審核批準(zhǔn)。

 

11.6產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析

 

質(zhì)量協(xié)議約定的責(zé)任方負(fù)責(zé)每年對(duì)委托生產(chǎn)藥品進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析,并在所定回顧周期結(jié)束后的X日內(nèi)完成報(bào)告,報(bào)持有人書面批準(zhǔn)。

 

11.7投訴與不良反應(yīng)

 

當(dāng)收到有關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量的投訴時(shí),持有人應(yīng)當(dāng)會(huì)同受托方對(duì)產(chǎn)品投訴進(jìn)行調(diào)查;受托方應(yīng)當(dāng)予以配合,在X日內(nèi)完成自查報(bào)告,并報(bào)持有人批準(zhǔn);持有人根據(jù)自查情況,對(duì)涉及質(zhì)量投訴的產(chǎn)品采取相應(yīng)的處置措施。對(duì)因生產(chǎn)環(huán)節(jié)造成的質(zhì)量缺陷,受托方應(yīng)當(dāng)制定有效的糾正和預(yù)防措施,并由持有人審核批準(zhǔn)。

 

當(dāng)受托方收集到其他產(chǎn)品的質(zhì)量投訴風(fēng)險(xiǎn)可能涉及受托產(chǎn)品時(shí),受托方應(yīng)當(dāng)及時(shí)通報(bào)持有人相關(guān)信息,并組織調(diào)查,建立相關(guān)的糾正預(yù)防措施,按照變更管理相關(guān)流程報(bào)持有人審核批準(zhǔn)。

 

持有人應(yīng)當(dāng)建立藥物警戒體系,按照要求開展藥物警戒工作。持有人和受托方應(yīng)當(dāng)經(jīng)??疾毂締挝坏乃幤焚|(zhì)量、療效和不良反應(yīng),發(fā)現(xiàn)疑似不良反應(yīng)的,應(yīng)當(dāng)及時(shí)按照要求報(bào)告。質(zhì)量投訴由持有人負(fù)責(zé),受托方應(yīng)當(dāng)協(xié)助配合,受托方在收到投訴后,應(yīng)當(dāng)及時(shí)告知持有人。

 

12產(chǎn)品儲(chǔ)存、發(fā)運(yùn)與召回

 

12.1產(chǎn)品儲(chǔ)存

 

受托方應(yīng)當(dāng)對(duì)物料及產(chǎn)品的儲(chǔ)存條件進(jìn)行有效監(jiān)控和維護(hù),對(duì)生產(chǎn)用物料、中間產(chǎn)品和產(chǎn)品按照標(biāo)識(shí)的儲(chǔ)存條件進(jìn)行儲(chǔ)存,并應(yīng)當(dāng)符合GMP要求。

 

12.2發(fā)運(yùn)

 

產(chǎn)品由持有人上市放行后,按照合同約定將產(chǎn)品運(yùn)輸至持有人指定地點(diǎn)。在產(chǎn)品的儲(chǔ)存和發(fā)運(yùn)期間,受托方應(yīng)當(dāng)采取必要的措施,確保產(chǎn)品沒有混淆、差錯(cuò)、污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn),確保產(chǎn)品在儲(chǔ)存和運(yùn)輸過程中符合GMP要求。受托方應(yīng)當(dāng)采取必要的措施,以確保產(chǎn)品包裝的完整性。

 

12.3召回

 

持有人負(fù)責(zé)產(chǎn)品的召回工作,作出是否對(duì)相關(guān)批次產(chǎn)品進(jìn)行召回的決定。受托方應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)信息并予以配合召回工作。

 

受托方有合理依據(jù)認(rèn)為應(yīng)當(dāng)召回本質(zhì)量協(xié)議涉及的相關(guān)批次產(chǎn)品,應(yīng)當(dāng)以書面形式向持有人陳述意見并說明原因。

 

13現(xiàn)場審核

 

持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)受托方的生產(chǎn)條件、技術(shù)水平和質(zhì)量管理情況進(jìn)行現(xiàn)場審核,確保其具備本質(zhì)量協(xié)議涉及產(chǎn)品的生產(chǎn)條件和質(zhì)量管理能力。在對(duì)受托方資質(zhì)確認(rèn)審核通過后,持有人應(yīng)當(dāng)至少每年對(duì)受托方進(jìn)行一次現(xiàn)場審核,對(duì)疫苗受托方應(yīng)當(dāng)每季度進(jìn)行一次現(xiàn)場審核,對(duì)其他高風(fēng)險(xiǎn)品種受托方每半年進(jìn)行一次現(xiàn)場審核。發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)等必要情況時(shí),持有人應(yīng)當(dāng)立即對(duì)受托方進(jìn)行有因?qū)徍恕J芡蟹綉?yīng)當(dāng)積極配合持有人進(jìn)行現(xiàn)場審核。

 

在審核過程中,持有人應(yīng)當(dāng)遵守受托方的制度、程序和安全保密工作要求。

 

持有人在現(xiàn)場審核過程中發(fā)現(xiàn)的缺陷項(xiàng),受托方應(yīng)當(dāng)積極整改,制定整改計(jì)劃,明確糾正預(yù)防措施,在審核結(jié)束后X日內(nèi)報(bào)持有人審核批準(zhǔn),整改完成后X日內(nèi)持有人進(jìn)行審核確認(rèn)。

 

14合規(guī)性支持

 

當(dāng)持有人需要獲得產(chǎn)品生產(chǎn)相關(guān)資料用于藥品監(jiān)管部門檢查、產(chǎn)品注冊申報(bào)等情形時(shí),受托方應(yīng)當(dāng)配合提供相關(guān)資料,包括但不限于產(chǎn)品研究資料、分析方法驗(yàn)證報(bào)告、工藝驗(yàn)證報(bào)告等。

 

持有人負(fù)責(zé)將藥品生產(chǎn)銷售、上市后研究、風(fēng)險(xiǎn)管理等情況按照規(guī)定進(jìn)行年度報(bào)告,負(fù)責(zé)建立并實(shí)施藥品追溯制度、實(shí)施短缺藥品停產(chǎn)報(bào)告,受托方應(yīng)當(dāng)協(xié)助配合。

 

15監(jiān)管部門監(jiān)督檢查

 

如果受托方或者持有人接到監(jiān)管部門對(duì)相關(guān)產(chǎn)品或者場地進(jìn)行監(jiān)督檢查的通知時(shí),應(yīng)當(dāng)在X日內(nèi)及時(shí)告知持有人,并在監(jiān)督檢查結(jié)束后X日內(nèi)將檢查情況書面報(bào)告持有人。

 

持有人在接受藥品監(jiān)管部門監(jiān)督檢查時(shí),如需提供委托生產(chǎn)相關(guān)資料的,受托方應(yīng)當(dāng)配合提供;需要開展現(xiàn)場檢查時(shí),受托方應(yīng)當(dāng)予以配合。

 

在監(jiān)督檢查過程中,如有需要,一方應(yīng)當(dāng)積極協(xié)助另一方接受監(jiān)督檢查。

 

16質(zhì)量爭議解決

 

當(dāng)委托生產(chǎn)相關(guān)產(chǎn)品出現(xiàn)質(zhì)量爭議,雙方應(yīng)當(dāng)遵循藥品法律法規(guī)規(guī)章規(guī)定、GMP要求和質(zhì)量協(xié)議約定進(jìn)行解決。

 

16.1雙方應(yīng)當(dāng)直接溝通,確認(rèn)事件的實(shí)際情況。

 

16.2受托方應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查并出具完整的調(diào)查報(bào)告。調(diào)查報(bào)告應(yīng)當(dāng)詳細(xì)描述事件經(jīng)過、發(fā)生原因、調(diào)查結(jié)果和相關(guān)證據(jù)等。調(diào)查報(bào)告應(yīng)當(dāng)報(bào)持有人審核批準(zhǔn)。雙方根據(jù)調(diào)查報(bào)告協(xié)商解決。

 

16.3質(zhì)量爭議無法協(xié)商解決的,雙方應(yīng)當(dāng)選擇第三方進(jìn)行評(píng)估和判定,并根據(jù)第三方評(píng)估判定結(jié)果商定解決。

 

16.4持有人負(fù)責(zé)委托生產(chǎn)產(chǎn)品的最終處理。

 

16.5其他情形。

 

17期限

 

本質(zhì)量協(xié)議自簽訂之日起生效,在委托生產(chǎn)期間持續(xù)有效。

 

如雙方停止委托生產(chǎn),本質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)至少保存至最后一批上市放行的藥品有效期后一年。

 

需要變更本質(zhì)量協(xié)議內(nèi)容的,雙方應(yīng)當(dāng)協(xié)商一致并重新簽署,舊版質(zhì)量協(xié)議隨新版質(zhì)量協(xié)議的執(zhí)行自動(dòng)失效。

 

18變更歷史

 

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19 簽名

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附件 2

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附3


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注:持有人和受托方所有責(zé)任包括但不限于上述責(zé)任清單內(nèi)容。


 
 
 
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