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楊大俊:解決未被滿足的臨床需求

發(fā)布日期:2020-12-16   來源:同寫意   瀏覽次數(shù):0
核心提示:格列衛(wèi),是最早將一種癌癥變?yōu)槁圆〉乃幬?。它?018年的一部爆款電影《我不是藥神》而為國人周知,并被冠以神藥之名。大多數(shù)攜
 格列衛(wèi),是最早將一種癌癥變?yōu)槁圆〉乃幬?。它?018年的一部爆款電影《我不是藥神》而為國人周知,并被冠以“神藥”之名。

 

大多數(shù)攜帶Bcr-Abl突變基因的慢性髓性白血病人,可以通過長期服用格列衛(wèi),從而實現(xiàn)帶癌生存,就像患有高血壓等慢性病的患者一樣。然而,“神藥”也有遺憾,就是其中一部分患者服藥幾年后,會產(chǎn)生耐藥性。此時,就需要二代藥物,當(dāng)對二代藥物也有耐藥性后,則需要三代藥物上場。

 

目前國內(nèi)尚未批準(zhǔn)第三代格列衛(wèi)上市,因此,那些對一代、二代耐藥的患者,根本是無藥可醫(yī),只有接受風(fēng)險高、難度大、且價格昂貴的骨髓移植一途。

 

如今,首個國產(chǎn)第三代格列衛(wèi)落地在即。10月21日,亞盛醫(yī)藥宣布,其全資子公司廣州順健的1類新藥奧瑞巴替尼片獲國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)新藥審評中心公示,符合臨床急需新藥的審評審批工作程序,正式被納入優(yōu)先審評。這意味該藥的審批時間將縮短,市場準(zhǔn)入將加快。

 

而在剛剛舉行的全球最權(quán)威的血液學(xué)術(shù)盛會ASH(美國血液學(xué)會)年會上,奧瑞巴替尼的臨床進(jìn)展連續(xù)第三次入選口頭報告,充分顯示了國際血液學(xué)界對該藥物安全性和療效的認(rèn)可。

 

亞盛醫(yī)藥董事長兼CEO楊大俊告訴生輝:“哪怕早一天批準(zhǔn)上市,對病人都是非常有意義的”。

 

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亞盛醫(yī)藥董事長兼CEO楊大俊

 

同時,在亞盛醫(yī)藥多條創(chuàng)新藥研發(fā)管線中,奧瑞巴替尼是第一個申請新藥上市的品種。對于2009年成立、致力于創(chuàng)新藥研發(fā)的亞盛醫(yī)藥來說,這第一槍也至關(guān)重要。

 

首個國產(chǎn)第三代“格列衛(wèi)”

 

2001年,是人類對抗慢性髓性白血?。–ML)最重要的分水嶺。這一年的5月,瑞士諾華開發(fā)的格列衛(wèi)獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市,成為治療CML的一線藥物。

 

在此之前,CML患者的五年生存率不到30%;格列衛(wèi)上市后,這類患者的五年生存率躍升至90%。他們只要按時服藥,就可以像其他人一樣正常生活,CML成為一種可控的慢性疾病。

 

格列衛(wèi)是第一代Bcr-Abl抑制劑,它開創(chuàng)了CML靶向治療的時代。但是耐藥性的出現(xiàn),迫使生物醫(yī)藥公司要開發(fā)更多的新藥。

 

很多患者在格列衛(wèi)耐藥之后,就得服用第二代Bcr-Abl抑制劑,但是過一段時間之后又會產(chǎn)生耐藥。Bcr-Abl激酶區(qū)突變是獲得性耐藥的重要機(jī)制之一,其中T315I突變是常見的耐藥突變類型之一,在耐藥CML中的發(fā)生率高達(dá)25%左右。伴有T315I突變的CML患者對目前所有一代、二代Bcr-Abl抑制劑均耐藥,因此第三代藥物成為臨床上的剛需。

 

在中國,CML患者面臨更大的麻煩,就是用藥選擇非常少。國內(nèi)真正上市的Bcr-Abl抑制劑只有一代格列衛(wèi)和兩種二代藥物。目前,全球只有一款第三代藥物帕納替尼上市,而且尚未在中國獲得批準(zhǔn)。那些對一代、二代藥物耐藥的CML患者,困于無藥可醫(yī)的瀕死邊緣,往往僅剩幾個月的生存時間。

 

亞盛醫(yī)藥本次在國內(nèi)遞交的奧瑞巴替尼上市申請如果獲批,它將成為全球第二個三代Bcr-Abl抑制劑。它能夠靶向不同種類的Bcr-Abl突變體,可以有效克服一代、二代藥物的耐藥缺陷。數(shù)據(jù)顯示,它耐受性好,療效顯著,特別是對T315I突變的CML患者具有突出的療效。此次,它正是以伴有T315I突變的CML作為適應(yīng)癥進(jìn)行申報。

 

楊大俊表示,“我們期待這款藥能夠早日到達(dá)病人手中。因為做臨床實驗的病人數(shù)量是有限的,我們的關(guān)鍵Ⅱ期總共60例病人,整個完整的批準(zhǔn)上市將近140個病人,但全國有幾千上萬的耐藥病人,他們急需要用這個藥。”

 

同時,楊大俊對這款藥的期待不止于在中國獲批上市,還要造福全球的CML患者。

 

2019年7月,該品種獲美國FDA臨床試驗許可,直接進(jìn)入Ib期臨床研究。2020年5月,奧瑞巴替尼接連獲得美國FDA授予的孤兒藥資格和審評快速通道資格。

 

對此,楊大俊分析稱,美國的CML病人比較少,因此奧瑞巴替尼拿到孤兒藥的資質(zhì),這是保護(hù)、促進(jìn)新藥開發(fā)的政策;而審評快速通道的門檻則比孤兒藥更高,要求有臨床數(shù)據(jù),要證明比現(xiàn)有的治療方案好,亞盛醫(yī)藥基于中國的臨床數(shù)據(jù),順利拿到了這一資格。楊大俊希望該藥在中國批準(zhǔn)上市后,經(jīng)過兩年左右,在美國或其他國家批準(zhǔn)上市。

 

在市場競爭方面,奧瑞巴替尼將是國內(nèi)首款上市的第三代BCR-ABL抑制劑,具有市場獨占性優(yōu)勢。

 

在全球市場,它是帕納替尼的潛在對手。

 

帕納替尼于2012年獲得FDA批準(zhǔn),是第一個上市的第三代BCR-ABL抑制劑。然而上市不到一年,帕納替尼就因與“危及生命的血栓和血管重度狹窄”相關(guān)風(fēng)險,于2013年10月31日被FDA要求暫停銷售和推廣。

 

同年12月20日,F(xiàn)DA經(jīng)過風(fēng)險效益評估后認(rèn)為,由于帕納替尼為T315I基因突變型CML患者的唯一選擇,在嚴(yán)格的安全控制措施之下,使用該藥治療利大于弊。因此,F(xiàn)DA通過限制適應(yīng)癥、添加了黑框警示與治療相關(guān)的動脈血栓形成和肝臟毒性風(fēng)險,在安全監(jiān)控下再次批準(zhǔn)其上市。

 

未來,如果亞盛醫(yī)藥通過進(jìn)一步的臨床數(shù)據(jù)證明,奧瑞巴替尼優(yōu)于帕納替尼方案,則在全球也有很強(qiáng)的市場前景。

 

20余年磨一藥

 

在亞盛醫(yī)藥的產(chǎn)品戰(zhàn)略中,如果說奧瑞巴替尼將打響公司新藥上市第一槍,那么,針對Bcl-2靶點開發(fā)治療癌癥的一系列抑制劑,則是被寄予厚望的重炮。

 

要知道,楊大俊團(tuán)隊聚焦于Bcl-2靶點研發(fā)藥物已有20余年時間。

 

這還得從細(xì)胞凋亡說起。細(xì)胞凋亡和人類疾病的產(chǎn)生有緊密關(guān)聯(lián),比如癌癥就與細(xì)胞凋亡直接相關(guān)。1984年,科學(xué)家發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡途徑中的一種重要蛋白Bcl-2蛋白,它在人類的多種腫瘤組織和細(xì)胞中都存在超出正常水平的過表達(dá),高表達(dá)的Bcl-2可阻止細(xì)胞凋亡,使細(xì)胞生長加速,進(jìn)而導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。因此,科學(xué)家推測,如果能夠抑制Bcl-2的表達(dá),也許能實現(xiàn)治療腫瘤的目的。

 

于是,Bcl-2抑制劑的研發(fā)迎來一波爆發(fā)。但是針對該靶點的藥物開發(fā)卻始終困難重重,除了三年前開發(fā)的Venetoclax之外,還沒有其它藥成功。

 

據(jù)統(tǒng)計,2010-2019年共有5款Bcl-2抑制劑進(jìn)入了臨床研究階段,分別是Oblimersen、Navitoclax(ABT-263)、Venetoclax(ABT-199)、Obatoclaxmesylate(GX15-070)、AT-101,其中只有Venetoclax于2016年在美國獲批上市。

 

Venetoclax的開發(fā)歷經(jīng)20年,從化合物設(shè)計、篩選直到臨床試驗,不斷地克服障礙,不斷地推倒重來,其面對的困難是整個領(lǐng)域的共性難題,其經(jīng)歷的波折幾乎代表了整個領(lǐng)域的沉浮。

 

除了Venetoclax之外,全球?qū)用孢€沒有其它針對Bcl-2靶點的藥獲批上市。

 

對于楊大俊團(tuán)隊而言,同樣是風(fēng)風(fēng)雨雨的20余年。

 

1995年,楊大俊受聘加入喬治敦大學(xué)Lombardi綜合癌癥中心,擔(dān)任生物化學(xué)和分子生物學(xué)副教授、腫瘤學(xué)副教授和高級研究員。楊大俊當(dāng)時的工作是做抗腫瘤新藥的發(fā)現(xiàn),研究乳腺癌,Bcl-2只是當(dāng)時的對照組。

 

1996年,雅培發(fā)的一篇文章解析了Bcl-2的結(jié)構(gòu)。這引起了楊大俊及王少萌教授(現(xiàn)亞盛共同創(chuàng)始人、首席科學(xué)顧問)的注意,他們利用計算機(jī)模擬篩選能夠與Bcl-2口袋結(jié)合的小分子,并在1998年,發(fā)現(xiàn)了第一個化合物AT-101。

 

2003年,楊大俊、王少萌以及MarcELippman教授在美國成立了亞生(Ascenta),開始做以AT-101為主的Bcl-2藥物的臨床開發(fā),也因為這樣的一個機(jī)遇,他們進(jìn)入了Bcl-2這個領(lǐng)域。2005年,亞生中國研發(fā)中心在上海張江成立。

 

一年的時間將AT-101推入臨床,為亞生帶來的是累計高達(dá)1億美元的3輪融資。但在金融危機(jī)的影響下,亞生在美國IPO停滯,中國的亞生研發(fā)中心也面臨關(guān)閉。

 

“但是我們也通過系統(tǒng)化合物建立了一套生物學(xué)、藥理學(xué)的測試體系,在優(yōu)化之后,我們就可以很快的做出篩選,選出成交性很好、又相對安全有效的化合物”楊大俊告訴生輝。

 

在亞生中國研發(fā)中心的基礎(chǔ)上,楊大俊、王少萌、郭明成立了亞盛醫(yī)藥,繼續(xù)專注創(chuàng)新藥的研發(fā)。同時,亞盛醫(yī)藥也在改進(jìn)其它化合物帶來的限制性問題。

 

其中,APG-1252是選擇性的抑制Bcl-2和Bcl-xl的產(chǎn)品,主要針對實體瘤。但是Bcl-xl會在成熟的血小板上進(jìn)行表達(dá),所以APG-1252在殺腫瘤細(xì)胞的時候會殺傷血小板,導(dǎo)致血小板降低。當(dāng)時,雅培第一個進(jìn)入臨床的產(chǎn)品ABT-263也有這個問題,也是因為這一問題,雅培沒能繼續(xù)ABT-263的開發(fā)。

 

在了解細(xì)胞凋亡和它在腫瘤發(fā)生以及治療中的作用后,亞盛醫(yī)藥花費了兩年的時間解決了血小板降低這一難題。目前,針對APG-1252的研究也已進(jìn)入臨床II期。

 

而APG-2575是亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)的新型口服Bcl-2選擇性小分子抑制劑,通過選擇性抑制Bcl-2蛋白來恢復(fù)腫瘤細(xì)胞程序性死亡機(jī)制(細(xì)胞凋亡),從而達(dá)到治療血液及實體腫瘤的目的。APG-2575對Bcl-2具有高度的選擇性。APG-2575穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞后與線粒體膜上的抗凋亡蛋白Bcl-2結(jié)合,阻斷Bcl-2與促凋亡蛋白BIM形成蛋白-蛋白復(fù)合物,釋放出BIM,后者進(jìn)一步激活細(xì)胞凋亡的一系列程序,最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。

 

APG-2575是首個在中國進(jìn)入臨床階段的、本土研發(fā)的Bcl-2選擇性抑制劑。作為單藥,APG-2575對于Bcl-2依賴的腫瘤細(xì)胞具有強(qiáng)的抗腫瘤活性,并且與其他抗癌藥物組合表現(xiàn)出更廣泛的抗腫瘤活性。

 

APG-2575現(xiàn)已獲得美國、中國、澳大利亞、歐洲多項臨床試驗許可,正在全球同步推進(jìn)多個血液腫瘤適應(yīng)癥的臨床開發(fā)。

 

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亞盛醫(yī)藥研發(fā)管線(來源:公司官網(wǎng))

 

如今,在亞盛醫(yī)藥的管線中,包括8個處于臨床階段的小分子候選藥物在內(nèi)的豐富在研產(chǎn)品線,在美國、澳洲及中國有超過40項I期或II期臨床試驗正在進(jìn)行中。

 

在全球,解決未滿足的新藥需求

 

歐美國家有多年的創(chuàng)新藥研發(fā)經(jīng)驗,但是大部分開發(fā)的適應(yīng)癥并沒有關(guān)注中國常見的腫瘤,比如肝癌、胃癌、鼻咽癌等。而在中國男性的十大腫瘤中,這三種癌癥占到了腫瘤病人的一半。

 

國外創(chuàng)新藥在中國上市,平均要晚5-7年,即使是引進(jìn)來的新藥,也無法覆蓋中國的高發(fā)癌種。在中國,由于相關(guān)法規(guī)的問題,新藥領(lǐng)域也會出現(xiàn)“卡脖子”的問題。因此,未被滿足的臨床需求變成了需要迫切解決的問題。

 

作為最早一批回國、按照國際標(biāo)準(zhǔn)做研發(fā)的制藥人,楊大俊清楚的認(rèn)識到當(dāng)時的中國創(chuàng)新藥領(lǐng)域的形勢:創(chuàng)新藥需求很大,但缺少人才、缺少投資,環(huán)境既有劣勢也有優(yōu)勢。

 

同時,亞生的失敗也為他帶來了兩點寶貴的經(jīng)驗教訓(xùn)。

 

第一,亞生是美式打法。美國的生物科技初創(chuàng)公司通常是投資人占主導(dǎo),尤其是在很多重大問題上。投資人可以帶來資源,使你加速成長,但會讓你失去對公司的控制。生物醫(yī)藥是個高風(fēng)險、長周期行業(yè)。如果投資人的心態(tài)是短平快,操之過急,就會造成一些不合理的判斷。

 

第二,臨床開發(fā)最好全球同步。這樣能夠充分利用中國的患者資源、美國的技術(shù)和FDA的各種優(yōu)越性,以加快臨床開發(fā),少走彎路。

 

因此,亞盛的定位首先是控股,能夠讓這個領(lǐng)域?qū)井a(chǎn)品和技術(shù)最了解的專業(yè)人士計劃、推進(jìn)臨床研發(fā)。

 

在產(chǎn)業(yè)界如此成功的情況下,楊大俊也沒有放棄學(xué)術(shù),他表示,“自始至終,我最重要的初衷還是希望能夠為中國新藥研發(fā),特別是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)培養(yǎng)學(xué)生。我招的學(xué)生基本上都是臨床醫(yī)生或是醫(yī)學(xué)院畢業(yè)的,他們有興趣做轉(zhuǎn)化研究。而且,我也可以通過兼職做博導(dǎo)教授,花一些時間和精力去研究中國人高發(fā)癌癥和臨床的需求”。

 

與此同時,楊大俊也參與了很多的社會活動。在美國時,楊大俊是華人生物醫(yī)藥科技協(xié)會(CBA)的創(chuàng)始成員之一?;貒?,擔(dān)任新藥創(chuàng)始人俱樂部副會長。

 

楊大俊表示,這樣做有兩個方面的原因。一是通過交流、分享,在中國創(chuàng)新藥的生態(tài)鏈中共同成長;二是希望通過協(xié)會的影響和組織,共同促進(jìn)部分政策法規(guī)的提高。

 

新藥產(chǎn)品能在全球批準(zhǔn)上市的重要前提是,首先在中國上市,這就需要審批部門的支持。“希望在監(jiān)管科學(xué)的情況下,能夠大膽支持創(chuàng)新藥”。楊大俊告訴生輝。

 

而亞盛也確實抓住了機(jī)會,在港交所推行“新政”之際,亞盛提交了上市申請,并成為2019年港股市場上的“超購?fù)?rdquo;。楊大俊分析說,首先是亞盛上市前,市場有一段低迷的時期,上市窗口比較好;其次,亞盛是第一個真正做小分子創(chuàng)新藥的公司,大家比較認(rèn)可亞盛的技術(shù)和產(chǎn)品。

 

沒有產(chǎn)品卻成功上市,亞盛的成功不可復(fù)制。

 

“未來,希望在政府以及監(jiān)管部門的支持下,讓我們的產(chǎn)品能夠有專利的保護(hù),在全球進(jìn)行臨床試驗,在全球上市。成為一家從研發(fā)、生產(chǎn)到銷售的制藥公司,并且是以中國為基礎(chǔ)的跨國公司。”楊大俊說道。

 
 
 
 
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