認知障礙也是阿爾茲海默?。ˋD）的表現(xiàn)，大腦中β-淀粉樣蛋白（Aβ）聚集是這種起病隱匿的神經(jīng)退行性疾病的病理特征。AD大多發(fā)生在70歲以上老人，且女性患者多于男性患者，比例大約為3:1。先前有研究提出，女性發(fā)病率高是因為其更年期后雌性激素分泌減少，但后續(xù)臨床實驗發(fā)現(xiàn)以激素治療逆轉病情的效果較差，因此該項假設受到質疑。
2020年12月15日，加拿大渥太華大學、埃及亞歷山大大學的研究人員在《Science Signaling》刊登了題為“Aβ oligomers induce pathophysiological mGluR5 signaling in Alzheimer’s disease model mice in a sex-selective manner”的報告，從分子角度分析了女性在AD發(fā)病率方面高于男性的潛在原因：代謝型谷氨酸受體5（mGluR5）與雄性小鼠Aβ具有高度親和力，與雌性則沒有這種聯(lián)系。
DOI: 10.1126/scisignal.abd2494
谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性腦神經(jīng)遞質，在學習和記憶中起著關鍵作用。代謝型谷氨酸受體5（mGluR5）可與谷氨酸結合，是一種具有興奮性神經(jīng)遞質的氨基酸，其擁有的記憶功能成為AD研究中的熱點。mGluR5充當Aβ和細胞病毒蛋白（PrPc）的細胞外支架，能夠與PrPc和Aβ形成三聚體，降低大腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白（Aβ）的聚集。
為探究mGluR5在不同性別AD患者中的差異表現(xiàn)，研究人員分離出雄性和雌性小鼠皮質和海馬組織中的mGluR5，發(fā)現(xiàn)在雄性小鼠中mGluR5表現(xiàn)出與Aβ的高親和力，而在雌性小鼠中則沒有觀察到這種親和力。進一步分析發(fā)現(xiàn)，mGluR5、Aβ和PrPc三元復合物只在雄性小鼠腦中形成，未在雌性腦中形成，也就是說僅雄性小鼠腦內(nèi)Aβ積累下降。
人腦中Aβ寡聚體與mGluR5的性別特異性結合
GSK3β-ZBTB16途徑是mGluR5自噬信號傳導機制之一，前期在雄性AD小鼠模型中被觀察到失調，并且與Aβ清除率降低相關。進一步分析中，研究人員從15天大的野生型小鼠分離的初級皮質神經(jīng)元中檢查了Aβ誘發(fā)的信號傳導，結果發(fā)現(xiàn)，Aβ與mGluR5的結合滅活了雄性神經(jīng)元中的ZBTB16自噬信號，但未使雌性神經(jīng)元中的ZBTB16自噬信號失活。
不同性別小鼠神經(jīng)元Aβ有發(fā)的信號傳導
隨后，研究人員對六個月大的野生型和APP（APPswe /PS1ΔE9表達早衰和淀粉樣蛋白）小鼠進行媒介物和CTEP（mGluR5抑制劑）治療12周，發(fā)現(xiàn)CTEP重新激活了雄性APP小鼠的自噬、逆轉認知能力下降，但雌性APP小鼠卻沒有。另外，CTEP治療可改善雄性APP小鼠的識別評分，但不能改善雌性APP小鼠的識別評分。
CTEP治療對不同性別野生型和APP小鼠的影響
總的來說，mGluR5的信號傳導在雄性AD小鼠中發(fā)揮積極作用，該機制的發(fā)現(xiàn)對AD特異性治療提供了新方向，或將開啟治療阿爾茲海默癥的新篇章。
參考資料：
[1] Aβ oligomers induce pathophysiological mGluR5 signaling in Alzheimer’s disease model mice in a sex-selective manner.
110102000668（1）號