來源：醫(yī)藥魔方Pro
像諾華的Kymriah和吉利德的Yescarta這樣的CAR-T療法已經(jīng)改變了一些白血病和淋巴瘤患者的命運，然而如何將這項技術(shù)應用于實體腫瘤是個挑戰(zhàn)。
長期以來，被稱為干擾素基因刺激因子（stimulator of interferon genes，STING）的免疫通路一直受到腫瘤界的關注，也引起了大型制藥公司的興趣，因為激活它會產(chǎn)生一種炎癥環(huán)境，從而提高免疫細胞攻擊癌癥的能力。但在臨床試驗中，激活STING的實驗性療法結(jié)果好壞參半。
默沙東正在調(diào)查PD-1抑制劑Keytruda與STING激動劑MK-1454的組合療法，該制藥巨頭最初嘗試將MK-1454作為實體瘤的單一療法，但療效甚微。諾華曾與Aduro Biotech合作開發(fā)了一款STING激動劑（ADU-S100），但由于臨床結(jié)果令人失望，于2019年從其產(chǎn)品組合中移除了ADU-S100。然而，這樣的失望并沒有削弱業(yè)界對STING的興趣，仍有大量公司和機構(gòu)在開發(fā)STING靶向療法。
近期，北卡羅來納大學Lineberger 綜合癌癥中心的一項最新研究表明，通過在CAR-T細胞療法的治療程序中加入STING激動劑，可以有效增強T細胞攻擊實體腫瘤（如乳腺癌）的能力，且有助于招募更多的免疫細胞參與腫瘤部位的戰(zhàn)斗。相關研究成果于12月31日發(fā)表在 Journal of Experimental Medicine 雜志上。
來源：Journal of Experimental Medicine
領導這項研究的微生物學和免疫學教授Jonathan S. Serody說：“我們知道CAR-T細胞對實體瘤患者是安全的，但到目前為止，它們還不能在絕大多數(shù)接受治療的患者中引起顯著的腫瘤消退?，F(xiàn)在我們可能有了一種新的能使CAR-T細胞在實體瘤中發(fā)揮作用的方法。”
為了使CAR-T細胞治療有效，輸回患者體內(nèi)的T細胞必須能夠遷移到腫瘤部位。在治療非實體腫瘤（如淋巴瘤）時，CAR-T細胞歸巢至組成淋巴系統(tǒng)的骨髓和其他器官。但對于實體腫瘤，如乳腺癌，通常情況并非如此。Serody博士指出，即使它們確實遷移到腫瘤中，但由于腫瘤周圍微環(huán)境的性質(zhì)，它們也不能在那里很好地存活和增殖。
在尋找將CAR-T導向?qū)嶓w瘤的方法時，Serody和他的同事們將注意力集中在兩種細胞上——Th17和Tc17，這兩種細胞已知存在于腫瘤周圍微環(huán)境中。為了促進實體瘤附近Th17和Tc17細胞的積聚，他們嘗試了兩種能夠激活免疫應答的小分子：STING激動劑DMXAA和cGAMP。
當將產(chǎn)生自Th/Tc17細胞的CAR-T與小分子STING激動劑相結(jié)合時，研究人員發(fā)現(xiàn)這些工程細胞在腫瘤微環(huán)境中能長期存活。使用單細胞RNA測序，他們證明DMXAA促進了CAR-T細胞的運輸和持久性，這是由于趨化因子環(huán)境的產(chǎn)生。該環(huán)境通過改變免疫刺激性和抑制性髓樣細胞的平衡促進了CAR-T細胞的招募和免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)。
值得關注的是，DMXAA在小鼠研究中發(fā)揮了很好的作用，但它不會激活人體STING通路。而另一種STING激動劑cGAMP確實能激活人體STING通路，并能增強人體免疫系統(tǒng)，且在小鼠身上也很有效。
在Serody的實驗中，注射cGAMP的乳腺癌模型小鼠表現(xiàn)出了增強的T細胞增殖，這些細胞遷移到腫瘤部位。最終結(jié)果是腫瘤生長顯著減少，生存率提高。
不過，研究小組報道，只有在與STING激動劑結(jié)合的Th/Tc17 CAR-T細胞療法中加入PD-1和GR-1單抗，才能實現(xiàn)腫瘤的持續(xù)消退。
“這些數(shù)據(jù)表明了一種提高實體瘤中CAR-T活性的可行策略，我們希望能夠盡快在人類身上研究cGAMP的效果。我們將首先看看能否在頭頸部癌癥的治療方面取得進展，如果這被證明是有希望的話，便將進一步研究其他形式癌癥的治療。” Serody博士總結(jié)道。
參考資料：
1# Combined approach could boost breastcancer immunotherapy, study suggests（來源：Medical Press）
2# NuoXu et al, STING agonist promotes CAR T cell trafficking and persistence inbreast cancer, Journal of Experimental Medicine (2020). DOI:10.1084/jem.20200844
3# Puttingthe 'STING' on CAR-T cells to turn them against breast cancer and other solidtumors（來源：FIERCE Biotech）
4# Study points the way to boostimmunotherapy against breast cancer, other solid tumors（來源：Eurekalert）
110102000668（1）號