今年年初,復(fù)星凱特研發(fā)的一種非常有前景的癌癥療法——CAR-T療法進入行政審批階段,預(yù)計很快獲批,不出意外會成為國內(nèi)第一款上市的CAR-T療法。
在過去兩年的時間里,基于CD19靶點的CAR-T療法成為了腫瘤治療領(lǐng)域中最熱門的賽道,甚至一度超過了抗癌神藥PD-1。
這個賽道的競爭激烈到了什么程度?
目前國內(nèi)有70多個PD-1的臨床實驗,但以CD19為靶點的CAR-T細胞治療臨床實驗卻是PD-1的兩倍。
前不久,有醫(yī)藥行業(yè)研究者在微博上直言“門檻低,導(dǎo)致低水平重復(fù),以前說仿制藥,現(xiàn)在說新藥扎堆”。
從替尼類產(chǎn)品到PD-1,再到CD19 CAR-T療法,這十年來,中國的新藥研發(fā)跨越了靶向藥、免疫治療、細胞治療的三個時代。
每一個治療時代,中國的創(chuàng)新藥企的開發(fā)和競爭格局總是驚人地相似——資本扎堆、低水平重復(fù)、最后血海一片。
明星靶點和資本扎堆
2012年,當(dāng)6歲的美國女孩Emily第二次白血病復(fù)發(fā)接受了CD19 CAR-T細胞治療并取得成功后,CD19靶點迎來了它的尖峰時刻。
科學(xué)家們深信,如果說PD-1免疫療法是這十年中癌癥治療的大明星,那么CAR-T療法是未來的希望。
簡單來說,CAR-T療法就是將癌癥病人體內(nèi)的T細胞取出來——它原本可以殺死癌細胞但后來因為種種原因失能了,利用基因工程改造,讓這些T細胞恢復(fù)消滅癌細胞的功能,然后再輸回體內(nèi)。
自CAR-T療法發(fā)展之初,CD 19一直是最受歡迎的靶點,諸多CAR-T療法圍繞CD19靶點展開,目前全球范圍內(nèi)上市的CAR-T療法也都是基于CD 19開發(fā)的。
在最風(fēng)光的時候,在一個全球TOP10靶點排行榜上,CD19曾力壓PD-1,排在第一位。
后來各國開展的多項臨床實驗越發(fā)證實了這一判斷——CD19 CAR-T療法治療彌漫大B細胞淋巴瘤的有效率高達83%——比PD-1的數(shù)據(jù)更好。
更振奮人心的是,Emily已經(jīng)治愈,無癌生存至今。
當(dāng)諾華公司開發(fā)第一個治療淋巴瘤的CD19 CAR-T細胞產(chǎn)品于2017年在美國上市前后,市場對于CD19的期待達到了頂峰。
差不多在同一時間,丙肝藥巨頭吉利德耗資119億美元收購了CAR-T治療的龍頭公司凱特制藥,也因此獲得了它的CD19 CAR-T療法——它于2017年上市,是目前全球范圍內(nèi)已經(jīng)獲準(zhǔn)上市的四款CAR-T產(chǎn)品之一。
不過在中國,CD19靶點市場真正開始熱起來是在2018年——全球第一個CD19 CAR-T細胞治療產(chǎn)品真正問世之后。
在此前的四年(2014-2017年),國內(nèi)CD19靶點的投融資金額總和還不超過5億元。
到2018年,以CD19為靶點的CAR-T細胞療法投融資額翻了好幾倍,一年就高達26億元。
2020年,也就是去年,以CD19為靶點的CAR-T療法吸引的資本更為可觀,僅僅研發(fā)進度靠前的藥明巨諾、恒潤達生、亙喜生物、科技生物、普瑞金、合源生物6家企業(yè),2020年共計融資金額超32億人民幣。
雖然美國領(lǐng)先CD19研發(fā),但如今在全世界風(fēng)起云涌的CD19臨床試驗,中囯?yún)s是最多的。
截至 2020 年 6月30日,中國有175個以CD19為靶點的CAR-T臨床試驗,比PD-1的兩倍還多。
創(chuàng)新藥軍備競賽
和越來越多的競爭者、已成紅海的CD19靶點開發(fā)相對應(yīng)的,是越來越小的市場。
2019年12月5日,跨國藥企諾華宣告暫時放棄CD19 CAR-T治療實體瘤的技術(shù)開發(fā),因為實體瘤開發(fā)難度太大,或難以實現(xiàn)。
PD-1之所以被稱為十年難得一遇的超級靶點,就是因其在癌癥治療領(lǐng)域的廣譜性,它橫跨實體瘤和血液瘤等多個領(lǐng)域,在肺癌、乳腺癌等患病人數(shù)眾多的大癌種上大有可為。
在此前幾年,很多開發(fā)CAR-T療法的藥企曾試圖在血液瘤的適應(yīng)癥之外攻下實體瘤,現(xiàn)實是,對于實體瘤,由于缺乏理想靶抗原、腫瘤微環(huán)境、異質(zhì)性等原因,一直沒有突破性進展。
目前四個正式上市和進入臨床試驗階段的CAR-T項目,適應(yīng)癥大多集中在血液瘤,且大部分都是三線療法——這也意味著市場及其有限,不過萬人左右規(guī)模。
這與肺癌、乳腺癌、肝癌等大癌種的十萬人年增量、百萬人現(xiàn)有存量相比,盈利空間過于狹窄。
也就是說,各家藥企在PD-1靶點上針對十幾個瘤種鋪開上百項臨床實驗、差異化競爭、擴展更多市場的這十年間,CD19靶點仍在小瘤種、不到10%的癌癥市場上打轉(zhuǎn)。
但進入CD19靶點軍備競賽的藥企,并不比PD-1的少,甚至還多很多。
所以,以不亞于PD-1的競爭烈度,卻只能面對遠遠小于PD-1的市場空間,CD19是又一個中國式的研發(fā)內(nèi)卷樣本。
而且,CD19 CAR-T的研發(fā)成本更高,能負擔(dān)起治療的患者更少。
中國離上市最近的復(fù)星凱特的這一款CD19 CAR-T藥物,在美國的定價是 37.3 萬美元。在中國的定價,業(yè)內(nèi)猜測目標(biāo)價應(yīng)該是60萬元到 120 萬元之間。這個價格超出了絕大部分人的承受范圍。
今年1月8日,藥明生物CEO陳智勝博士在晨壹投資的投資人會議上直言,目前大家非??春眠@一市場的發(fā)展前景,但CAR-T的成本非常高,而且生產(chǎn)過程的質(zhì)控也非常難。
不過,已經(jīng)有國產(chǎn)CAR-T企業(yè)正在試圖降低成本,今年3月4日,南京傳奇生物高級總監(jiān)蔣忻坡博士提到,原材料要國產(chǎn)化,慢病毒和磁珠都要國產(chǎn)化。“生產(chǎn)慢病毒的技術(shù)如果突破使用懸浮細胞,那么價格就會降下來”。但目前來說,這一想法還未能落地。
PD-1可以通過量產(chǎn)之后的規(guī)?;?yīng),有效降低成本,但目前CAR-T都還是“一人一藥”的生產(chǎn)模式,在目前的技術(shù)水平下,即使量產(chǎn)也沒有太多成本下降空間。
即使在美國,CD19 CAR-T帶來的回報也并不令人感到滿意:2017年上市的兩款CAR-T藥物,在高度發(fā)達的商業(yè)保險加持下,目前年收入也不過幾億美元,且增速平平,完全沒有展現(xiàn)出一個有前途的新藥在上市前幾年應(yīng)該有的狂飆突進的勢頭。
所有的這一切,似乎都令人有些沮喪。
“我認為,CAR-T在中國也有很好的發(fā)展前景,但還需要10年、20年的技術(shù)積累,才可能成為真正的主流療法”。但“目前細胞療法的投資還是一個相對比較高風(fēng)險的領(lǐng)域”,陳智勝說。
從替尼爆炸、PD-1洗澡到CD19紅海
從替尼類產(chǎn)品到PD-1產(chǎn)品,再到CD19 CAR-T產(chǎn)品,這十幾年來,中國新藥研發(fā)跨越了靶向藥-免疫治療-細胞治療的三個時代。
2000年,第一個原研藥伊馬替尼(治療白血病的“格列衛(wèi)”)在國外問世,世界進入了小分子靶向藥治療時代。
11年后,也就是2011年,首個且唯一上市的治療非小細胞肺癌的埃克替尼在中國上市,上市兩年,銷售額達到3.1 億和 4.8 億元,優(yōu)厚的回報以及政府對抗腫瘤新藥的扶持點燃了一眾企業(yè)掘金替尼類藥物的激情。
很快,國內(nèi)替尼類藥物瘋狂扎堆。2014 年上半年申報的化藥 1.1 類新藥品種中,比例最大的抗腫瘤藥物已占據(jù) 1/4,幾乎都叫“某某替尼”。不僅如此,大部分藥企都在開發(fā)非小細胞肺癌的替尼類藥物,適應(yīng)癥競爭集中度過高,高峰時,針對肺癌的替尼類藥物臨床實驗多達126個。
實際上,如果想要創(chuàng)新、做出不同瘤種不同靶點的替尼是有可能的,因為跟腫瘤細胞本身發(fā)生發(fā)展轉(zhuǎn)移有關(guān)系的基因大概有400多個,國外只開發(fā)了5~8%,還有90%以上可以開發(fā),只不過很少有國內(nèi)藥企愿意冒失敗的風(fēng)險,以至于100多項替尼類臨床實驗扎堆在這不到10%的空間里。
后來的PD-1掀起的大分子免疫治療也面臨同樣困境。中國創(chuàng)新藥企在短短幾年內(nèi)鋪開的上百項PD-1臨床實驗,幾乎都在跟隨O藥和K藥鋪開的適應(yīng)癥范圍內(nèi),只不過,從跟隨(follow)變成了快速跟隨(fast follow)。最后變PD-1被業(yè)內(nèi)專家調(diào)侃多到“用PD-1洗澡”。
扎堆打價格戰(zhàn)的結(jié)果是,在兩年多的時間內(nèi),國產(chǎn)PD-1的價格下降了70%左右,出現(xiàn)了一般專利藥7-10年后才會出現(xiàn)的專利懸崖。
替尼爆炸、PD-1洗澡似乎像一種隱喻,暗示著細胞治療時代創(chuàng)新藥的同一個結(jié)局。
細胞治療時代,靶點依舊在扎堆,就是CD19。如果看一些熱門靶點的研發(fā)歷程,會發(fā)現(xiàn)即便是熱門靶點,也要面臨研發(fā)失敗的巨大風(fēng)險:大部分熱門靶點國外研發(fā)失敗率都在20%以上,有的甚至達到了60%,CD19只有15%,PD-1失敗概率最小,只有不到3%。
國外很多藥企尚不敢輕易冒險,更別提中國的很多創(chuàng)新藥企,扎堆CD19靶點可能是最保險的選擇。
第二屆中國臨床腫瘤協(xié)會(CSCO)理事長李進教授在去年年底的一次會議上直言,“CAR-T的現(xiàn)狀我是不滿意的“,“大家把所有的眼光都集中在CD19、CD20這個非常狹窄的通道里面”,而他提到,在CAR-T的靶點上面,至少要有二三十個不同的靶點,齊頭并進,往前開發(fā),“這才是我們未來的方向“。
無論是哪個治療時代,新靶點的發(fā)現(xiàn)并不是個容易的過程,在新的靶點上發(fā)現(xiàn)新的分子,再通過一系列的研究淘汰篩選,需要很多時間和很多金錢,這也是藥物研發(fā)中最昂貴的部分。
再加上,國際上臨床驗證過的有好的療效的靶點就那么多,國內(nèi)很大一部分企業(yè)現(xiàn)階段的早期研發(fā)就只會集中在已發(fā)現(xiàn)甚至得到驗證、研發(fā)失敗率低的分子這個層面,因此就造成了扎堆和同質(zhì)化競爭的現(xiàn)狀。
“從早期篩選到臨床開發(fā),國產(chǎn)創(chuàng)新藥基本照搬國外已經(jīng)積累的知識經(jīng)驗和流程,從滿足國內(nèi)臨床需求上當(dāng)然有意義,但嚴(yán)格來講,更多的是學(xué)而少創(chuàng)。之前我們學(xué)的慢一些,叫做跟隨(follow),現(xiàn)在家庭條件富裕了,學(xué)習(xí)工具學(xué)習(xí)手段都更好更先進了,學(xué)的更快了,我們叫它快速跟隨 (fast-follow)”,國家藥監(jiān)局藥品審評中心(CDE)前首席科學(xué)家徐增軍博士去年曾如此公開形容中國的創(chuàng)新藥企群像。
另一個大背景是,這些年,資本市場參與生物藥領(lǐng)域的信心倍增,大筆資金涌入這個領(lǐng)域。有長期做醫(yī)藥FA的行業(yè)人士直言,資本逐漸向頭部投資機構(gòu)集中,“頭部投資機構(gòu)錢太多,都花不出去,很多時候就一口氣投了好多類似的創(chuàng)新藥研發(fā)項目”。毫無疑問,這些資金成了藥企扎堆研發(fā)的現(xiàn)實基礎(chǔ)。
在美國,有很多這樣的基金,他就坐在醫(yī)院門口,坐在這些大學(xué)周圍,他去看哪個教授正在做什么研究,他說我給你10萬美金,我就專投你。“他拿出幾千萬來,投100個專家,投100個教授,所以美國源頭性的創(chuàng)新才這么強大”,李進回憶。
“中國有嗎?你們誰投過教授?沒有。你們誰投給我過?沒有吧。如果你們未來想做源頭創(chuàng)新,就到大學(xué)去”。
如此來看,中國藥企要想擺脫瘋狂扎堆最后打價格戰(zhàn)的命運,實現(xiàn)真正源頭創(chuàng)新,還需時日。
不過,替尼類藥物在醫(yī)??刭M尚未到來之前及時收回了成本,PD-1進入醫(yī)保以價換量前景依然可期,瘋狂扎堆卻大概率無法以價換量的CD19 CAR-T療法,未來將靠什么撐起資本的期待?