指南 | 凝膠貼膏劑處方工藝開發(fā)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)及流程

• 制劑生產(chǎn)商需結(jié)合制劑質(zhì)量的要求，根據(jù)國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則和國內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)，對原料藥的質(zhì)量進(jìn)行充分研究與評估，制定合理的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，以保證制劑的質(zhì)量。 

• 應(yīng)對可能影響制劑性能及生產(chǎn)可行性的原料藥的理化及生物特性進(jìn)行研究，特別是影響遞送速率的性質(zhì)，如分子量、熔點(diǎn)、分配系數(shù)、pKa、溶解性能和pH值等。

• 原料藥的其他特性，如粒度分布、晶型與晶型穩(wěn)定性等，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品性能進(jìn)行評估和論證，如對于原料藥以混懸形式存在于制劑產(chǎn)品中，應(yīng)對其晶型、粒度分布等加以充分研究及控制，以使仿制品達(dá)到和參比制劑的質(zhì)量一致。

• 應(yīng)重點(diǎn)考察原料對光、熱、濕、氧、酸堿等的穩(wěn)定性情況。

02 輔料與材料

 

• 輔料種類（Q1）及用量（Q2）盡量與參比制劑保持一致，可能涉及生物等效性是否豁免。

• 輔料應(yīng)符合現(xiàn)行版中國藥典要求。中國藥典未收載的輔料可按美、歐、日等藥典標(biāo)準(zhǔn)加以要求。國內(nèi)外藥典均未收載的非關(guān)鍵性外用藥輔料，可以參考化妝品、食品標(biāo)準(zhǔn)制定相應(yīng)的符合藥用要求的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

• 凝膠貼膏劑所使用的輔料與材料可能包括凝膠骨架、促滲劑、增溶劑、增塑劑、增黏劑、保濕劑、充填劑、抗氧劑、抑菌劑、交聯(lián)劑、交聯(lián)調(diào)節(jié)劑、結(jié)晶抑制劑、背襯材料、保護(hù)層等。研究者應(yīng)根據(jù)輔料與材料的特性以及在制劑中的用途，對輔料與材料（特別是可能影響藥物黏附性、滲透性及生物利用度的輔料與材料）的功能性相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行研究，并在物料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中予以體現(xiàn)。

• 對某些大分子聚合物等關(guān)鍵性輔料，應(yīng)結(jié)合其修飾基團(tuán)種類、數(shù)量、聚合度、分子量分布、熔點(diǎn)/熔距等特性指標(biāo)加以控制，同時對批次、供應(yīng)商等可能會影響質(zhì)量的因素也應(yīng)予以關(guān)注。

• 對于黏合劑（壓敏膠），應(yīng)根據(jù)其用途考慮以下屬性：

  黏合劑自身性質(zhì)：分子量、多分散性、光譜分析、熱分析、特性或復(fù)合黏度、以及殘余單體、二聚體、溶劑、重金屬、催化劑和引發(fā)劑。

  終產(chǎn)品（制劑）中黏合劑：鑒別、殘留單體、二聚體和溶劑。應(yīng)評估黏合劑中可能包含殘留的單體、引發(fā)劑副產(chǎn)物、醛等化合物的安全性，對于任何具有毒理學(xué)意義的雜質(zhì)應(yīng)制定控制策略。

• 膜性材料 應(yīng)根據(jù)其不同用途進(jìn)行相關(guān)研究，如背襯材料、保護(hù)層等應(yīng)對外觀、柔韌性、抗拉強(qiáng)度、孔隙率、密封性（Occlusion）、化學(xué)惰性等特性進(jìn)行研究。

  對生產(chǎn)過程中使用但最終去除的物料（如臨時膜材、溶劑等）進(jìn)行必要的研究，評估上述物料組分轉(zhuǎn)移并殘留至終產(chǎn)品中所導(dǎo)致的質(zhì)量及安全性風(fēng)險。

03 標(biāo)識

 

• 標(biāo)簽標(biāo)識一般印在貼劑的背襯層上，至少應(yīng)包括產(chǎn)品名稱和規(guī)格。 

• 對于管制類藥物，應(yīng)根據(jù)監(jiān)管要求，確保在貼劑的全生命周期均具有足夠的對比度和辨識度，可采用機(jī)械模擬試驗（如摩擦等）與化學(xué)模擬試驗（如噴淋、洗滌劑清洗等）來考察標(biāo)識持久性。

• 應(yīng)對標(biāo)簽標(biāo)識的印刷材料與貼劑之間的相互作用進(jìn)行研究，以評估其對貼劑的質(zhì)量及安全性的影響。

04 原輔料相容性

 

對于外用半固體制劑，目前無原輔料相容性的相關(guān)指導(dǎo)原則，建議采用類似固體制劑的二元混合物進(jìn)行考察，即各輔料分別與原料藥物理混合形成二元混合物，采用影響因素條件（高溫、高濕、強(qiáng)光照）放樣10天或30天，以外觀性質(zhì)、吸濕增重、有關(guān)物質(zhì)等作為考察指標(biāo)。

 

05 參比制劑研究

對比參比制劑進(jìn)行質(zhì)量研究、反向剖析及穩(wěn)定性考察，具體如下。

 

小試處方工藝研究

01 基本思路

 

凝膠貼膏劑小試處方工藝篩選的基本思路為：先以常規(guī)項（性狀、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)等）、顯微特性（顯微狀態(tài)、晶型、粒度）、物理特性、流變學(xué)特性、黏附性等為考察指標(biāo)，與參比制劑一致后，再以IVRT、IVPT為考察指標(biāo)，最終達(dá)到自制品Q3與參比制劑一致。 

另外，穩(wěn)定性為處方工藝考察的關(guān)鍵指標(biāo)，需同步考察。處方工藝開發(fā)階段穩(wěn)定性考察實驗包括：離心試驗、耐寒/耐熱試驗、影響因素試驗（高溫、高濕、光照、低溫、凍融等）、加速試驗。 

離心試驗非常快速有效，主要用于快速評估制劑物理穩(wěn)定性，為首推的穩(wěn)定性評估方法，離心參數(shù)通?？蛇x擇轉(zhuǎn)速5000-8000rpm、時間5min，離心轉(zhuǎn)速和時間可以根據(jù)實際情況進(jìn)行優(yōu)化。 

耐寒試驗：-15℃放置24h。 

耐熱試驗：55℃放置6h。

小試處方工藝確定的標(biāo)準(zhǔn)：原則上要求0天質(zhì)量全檢合格以及至少1個月穩(wěn)定性（影響因素、加速試驗）結(jié)果符合要求。

 

02 小試處方研究

 

• 基本原則

一般認(rèn)為，凝膠貼膏仿制藥的輔料種類（Q1）和用量（Q2）應(yīng)與參比制劑基本一致，會有助于保證仿制藥與參比制劑質(zhì)量的一致性。故建議研究者通過查閱參比制劑說明書、專利、文獻(xiàn)及適當(dāng)?shù)奶幏浇馕鍪侄?，對參比制劑的處方進(jìn)行分析，并在此基礎(chǔ)上對處方進(jìn)行科學(xué)、合理的開發(fā)，以使仿制品與參比制劑的輔料種類及用量盡可能一致。 

如有充分的依據(jù)證明仿制藥與參比制劑的 Q1 和Q2 一致，且質(zhì)量也一致（ Q3） 的情況下，可基于國外先進(jìn)監(jiān)管機(jī)構(gòu)對該具體品種的生物等效性指南（如 FDA 發(fā)布的Guidance on Acyclovir Cream）的相關(guān)要求，申請豁免人體試驗。

• 處方篩選

首先參考參比制劑說明書、原研專利等，設(shè)計預(yù)處方，對預(yù)處方進(jìn)行質(zhì)量評估，然后在預(yù)處方的基礎(chǔ)上對輔料用量、原輔料來源等進(jìn)行考察，具體如下：

 

• 材料/包材考察

在參比材料與包材剖析的基礎(chǔ)上，考察材料和包材型號、來源對制劑的影響，具體如下：

 

• 材料/包材相容性

提取物：應(yīng)在藥物開發(fā)過程中進(jìn)行可提取物的研究，以了解擬定商業(yè)化成品中可能存在的可浸出物。這些研究應(yīng)考察從背襯材料、保護(hù)層、印刷油墨、包裝材料等除藥物和黏合劑基質(zhì)以外的成分中提取出來的化合物。在提取物研究中需說明提取溶劑選擇的合理性，使用的提取溶劑應(yīng)包括擬定商業(yè)化處方中的已知?dú)埩羧軇?nbsp;

浸出物：應(yīng)對臨床極端情況下（如劇烈運(yùn)動出汗）的可浸出物進(jìn)行研究。應(yīng)對溶劑、溫度、攪拌程度、接觸溶劑的時間等試驗條件進(jìn)行合理選擇。


 

03 小試工藝研究

凝膠貼膏劑主要生產(chǎn)工序包括：稱量、制膏、涂布/裁切、包裝、入庫等。實驗室小試工藝研究包括但不局限于以下內(nèi)容：

• 制膏工藝：一般需要對加料順序、配制溫度、攪拌速度、攪拌時間、真空度等參數(shù)進(jìn)行考察。

  1)加料順序：包括水相（A相）加料順序、油相（B相加料順序）、兩相混合順序，加料順序?qū)に囘^程及制劑質(zhì)量影響顯著，需重點(diǎn)考察，主要考察指標(biāo)為制膏時間、性狀、顯微特性、流變學(xué)特性、黏附力和賦形性等。

  加料順序考察需關(guān)注點(diǎn)如下：

  a.遵循相似相溶的原則

  b.親水凝膠骨架材料（如聚丙烯酸鈉）及高分子親水增稠劑（如羧甲基纖維素鈉）不易直接加在純水中溶解，因為該類高分子材料在純水中易結(jié)團(tuán)導(dǎo)致溶解困難，一般可采用醇水溶液進(jìn)行溶解（如甘油水溶液、丙二醇水溶液等）

  2)配制溫度：配制溫度主要影響物料的溶解或分散速度，需重點(diǎn)考察，凝膠貼膏劑的配制溫度一般在室溫至40℃，需要根據(jù)物料的實際溶解情況進(jìn)行考察確認(rèn)。主要考察指標(biāo)為制膏時間、性狀、顯微特性、流變學(xué)特性、黏附力和賦形性等。

  3)攪拌速度和攪拌時間：攪拌速度和攪拌時間影響物料的溶解或分散，需重點(diǎn)考察，主要考察指標(biāo)為制膏時間、性狀、顯微特性、流變學(xué)特性、黏附力和賦形性等。

  4)真空度：兩相物料混合后一般需要在真空條件下（如-0.08MPa）進(jìn)行混合或乳化，以除去膏體中的空氣，使膏體均勻細(xì)膩，主要考察指標(biāo)為性狀、顯微特性、流變學(xué)特性等。

• 涂布/裁切： 涂布/裁切工序主要需考察膠凝時間、涂布速度，主要指標(biāo)為含膏量、涂布厚度、含量、含量均勻度、裁切面積差異、重量差異等。

  膠凝時間是指混合均勻后形成不能從容器中倒出的凝膠所需的時間，故需要在凝膠時間內(nèi)完成涂布工序。

• 制備過程是否避光： 考察制膏及涂布過程是否需要避光，主要指標(biāo)為性狀、有關(guān)物質(zhì)等。

小試處方工藝確定后，進(jìn)行實驗室小試放大，批次至少為3批。小試放大各工序均要采用相應(yīng)小試設(shè)備，主要關(guān)注點(diǎn)包括但不局限于以下： 

• 在小試放大設(shè)備上對關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，以及考察工藝耐用性，做好中間體的控制，重點(diǎn)關(guān)注放大效應(yīng)。

• 對小試放大樣品進(jìn)行全面質(zhì)量研究，包括常規(guī)項（性狀、含膏量、水分、含量、含量均勻度、有關(guān)物質(zhì)、pH等）、顯微特性（顯微狀態(tài)、晶型、粒度等）、流變學(xué)特性、賦形性、冷流、黏附力（初黏力、持黏力、剝離強(qiáng)度、黏著力）、IVRT、IVPT等，各質(zhì)量屬性應(yīng)與參比制劑一致。

• 對小試放大樣品進(jìn)行初步穩(wěn)定性考察，主要包括影響因素試驗（含低溫、凍熔試驗）、加速試驗和長期試驗、使用過程穩(wěn)定性等。

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