口服固體制劑,無論創(chuàng)新藥還是仿制藥,食物對(duì)于藥物的吸收有著十分重要的作用。
? 創(chuàng)新藥研發(fā):通過比較空腹和飽腹?fàn)顟B(tài)下,藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的差異,明確食物對(duì)藥物吸收速度及程度的影響,為患者制定更合理的藥物服用方式、指導(dǎo)說明書的撰寫。
? 仿制藥研發(fā):自研品在空腹和飽腹條件下,與參比制劑均生物等效,確?;颊邿o論是空腹還是飽腹服用,療效與參比制劑一致。
人體環(huán)境較為復(fù)雜,不同藥物吸收機(jī)理也會(huì)有所不同,本文章僅從藥物的理化性質(zhì)探討服用不同類型的藥物,食物對(duì)于其吸收的影響。
藥物經(jīng)口服后,首先通過食道被送至胃部,胃黏膜較厚且表皮吸收緊密,絕大部分藥物在胃部不吸收,僅分子量較小的中性和酸性物質(zhì)可以被吸收,其余大多數(shù)藥物在腸道部位吸收。
但胃是口服固體藥物的主要崩解和溶解的部位,空腹和飽腹?fàn)顟B(tài)下pH值會(huì)有所不同。空腹胃液的pH值為0.9-1.5,飽腹胃液的pH值增加至3.0-5.0。胃中pH值的差異能導(dǎo)致藥物的溶解性有所不同。
阿伐那非片:原料藥的溶解具有 pH 依賴性,溶解性隨 pH 值的增加而降低。生物等效性試驗(yàn)結(jié)果表明,與空腹相比,食物使藥物的血藥濃度峰值(Cmax )降低,而藥時(shí)曲線下面積(AUC)無顯著變化。在進(jìn)行制劑研究時(shí),會(huì)在輔料中添加富馬酸,改善藥物的微環(huán)境,提高藥物在飲食狀態(tài)下的吸收速率,縮小空腹和飽腹?fàn)顟B(tài)下藥動(dòng)學(xué)的差異。
氨氯地平片和氫氯噻嗪片,原料藥溶解性較好,無 pH 依賴性。生物等效性試驗(yàn)表明,該品種的 Cmax 和 AUC 數(shù)值,空腹和餐后狀態(tài)下,無顯著性差異。
對(duì)于藥物溶解性較差且具溶解性有 pH 依賴性的品種,食物對(duì)于藥物吸收的影響較大,而對(duì)于藥物溶解性較好的品種,食物對(duì)于藥物吸收影響較小。
空腹服用藥物,胃排空速率較快,藥物能夠迅速達(dá)到小腸,藥物的吸收速度較快。飽腹服用藥物,胃排空速率較慢,藥物達(dá)到小腸部位的時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng),血藥濃度達(dá)峰時(shí)間(Tmax)增大。
例如:布洛芬顆粒,空腹?fàn)顟B(tài)下,Tmax 為 0.5h 左右,餐后狀態(tài)下,Tmax 為 3.5h 左右。
對(duì)于一些藥物而言,食物延遲胃排空時(shí)間,胃相當(dāng)于暫時(shí)儲(chǔ)存藥物的器官。
普瑞巴林胃滯留緩釋片:原研公司在研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn),該藥物當(dāng)與食物同服后,AUC 會(huì)顯著增加,生物利用度也就得到了提高,于是開發(fā)了胃滯留緩釋片,藥物在胃中膨脹后,直徑大于幽門括約肌,達(dá)到胃滯留效果,延長(zhǎng)藥物釋放與吸收。
富馬酸丙酚替諾福韋:該原料藥溶解性很好,制劑在各個(gè)介質(zhì)中均為非常快速溶出。原研審評(píng)報(bào)告和生物等效性試驗(yàn)表明,食物對(duì)于 Cmax 影響較小,但 AUC 較空腹條件下提高 1.7-2.0 倍,這是由于進(jìn)食后,藥物在體內(nèi)的停留時(shí)間較長(zhǎng),使得藥物得到更充分的吸收,AUC 提高?;诟获R酸丙酚替諾福韋片特點(diǎn),與普瑞巴林類似,也可以設(shè)計(jì)為胃滯留緩釋片。
空腹?fàn)顟B(tài)下,胃部容量 250ml,由唾液、胃分泌物和十二指腸回流液等組成;進(jìn)食后,胃液量會(huì)增加至 500ml 左右,食物與胃液相互作用,同時(shí)胃蠕動(dòng)加快。
食物的存在可吸附胃腸道中的水分,增加胃腸道內(nèi)容物的粘稠度,妨礙藥物向胃腸道壁的擴(kuò)散,從而減慢藥物的吸收。
頭孢呋辛酯片:原料藥溶解性無 pH 依賴性,各個(gè)介質(zhì)中均為快速溶出,生物等效性試驗(yàn)表明,進(jìn)食后與空腹相比,藥物 Tmax 延長(zhǎng)、Cmax 降低( AUC 無顯著性影響)。雖藥物溶解性很好,飽腹?fàn)顟B(tài)下,胃腸道中的水分減少,藥物溶解性降低,造成了飽腹?fàn)顟B(tài)下,藥物吸收速率降低的現(xiàn)象。
類似食物能夠降低藥物吸收的品種,如替比培南匹夫酯顆粒、頭孢呋辛酯干混懸、阿伐沙班片等。
上述例子大部分為食物降低藥物吸收的示例,但對(duì)于有些品種而言,食物也能促進(jìn)藥物的吸收,作用機(jī)理為:食物(尤其是高脂食物)能夠促進(jìn)膽汁的分泌,膽酸離子具有表面活性劑作用,能夠增加難溶性物質(zhì)的溶解度,促進(jìn)其吸收。
瑞戈非尼片為典型的食物促進(jìn)藥物吸收的案例。根據(jù)研究表明,受試者服用高脂餐相對(duì)空腹?fàn)顟B(tài)下,AUC增加了48%,Cmax 增加 73%;受試者服用低脂餐相對(duì)于空腹?fàn)顟B(tài)下 AUC 增加了 36%,Cmax 增加53%。
瑞戈非尼原料藥本身溶解性較差,為改善溶解性,制備為固體分散片,提高藥物在空腹?fàn)顟B(tài)下的溶解度,最大程度減小食物對(duì)于藥物吸收的影響。
不同餐食對(duì)藥物的吸收影響程度不同,其中高脂餐對(duì)于瑞戈非尼片的影響尤為顯著。本品種在開展生物等效性研究中,考慮到受試者的安全,會(huì)研究自研品和參比制劑在空腹條件下和低脂餐條件下的生物等效性。
以上為小編總結(jié)了食物對(duì)于藥物吸收的影響,基于上述的情況,大家可根據(jù)不同品種的特點(diǎn)進(jìn)行分析。從而判斷食物對(duì)于藥物的吸收的影響,分析空腹和飽腹?fàn)顟B(tài)下的BE風(fēng)險(xiǎn)。
-END-