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國內(nèi)首個!2020年TMB檢測及臨床應(yīng)用專家共識出爐

發(fā)布日期:2020-11-23   來源:醫(yī)藥魔方   瀏覽次數(shù):0
核心提示:腫瘤突變負(fù)荷(TMB)作為一個新興的生物標(biāo)志物,在預(yù)測腫瘤免疫治療療效中的作用越來越受到重視。目前TMB的檢測方法主要是基于高
 腫瘤突變負(fù)荷(TMB)作為一個新興的生物標(biāo)志物,在預(yù)測腫瘤免疫治療療效中的作用越來越受到重視。目前TMB的檢測方法主要是基于高通量測序平臺的全外顯子測序和靶向Panel測序的擬合算法,但檢測方法、閾值和報告格式缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。此外,TMB值在不同癌種中存在顯著差異,也為該標(biāo)志物在臨床中規(guī)范應(yīng)用帶來困難。

11月11日,中國抗癌協(xié)會腫瘤病理專業(yè)委員會分子病理協(xié)作組和腫瘤標(biāo)志專業(yè)委員會遺傳性腫瘤標(biāo)志物協(xié)作組聯(lián)合編撰的《腫瘤突變負(fù)荷檢測及臨床應(yīng)用中國專家共識(2020年版)》在《中國癌癥防治雜志》正式發(fā)表,共識圍繞TMB的定義、臨床意義、檢測標(biāo)準(zhǔn)化及與其他免疫標(biāo)志物如PD-L1、dMMR/MSI-H的關(guān)系等要點(diǎn),為臨床提供8條TMB檢測及應(yīng)用共識推薦,以期最大可能提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)治療療效預(yù)測的準(zhǔn)確性和可靠性。

1、TMB的定義

專家共識:TMB一般是指特定區(qū)域內(nèi)體細(xì)胞非同義突變的個數(shù),通常用每兆堿基有多少個突變表示(XX個突變/Mb)。TMB評估受樣本質(zhì)量和數(shù)量、檢測基因組大小、生信分析方法等多種因素影響,臨床應(yīng)用前應(yīng)了解TMB的適用范圍。不同檢測方法獲得的TMB應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)評估,判斷是否具有可比性。TMB數(shù)值可反映腫瘤內(nèi)產(chǎn)生腫瘤新抗原的潛力,與DNA修復(fù)缺陷密切相關(guān),在多種腫瘤中dMMR和MSI-H患者具有較高的TMB。

2、TMB的臨床意義

2.1 組織TMB可作為免疫治療獨(dú)立的療效預(yù)測生物標(biāo)志物

專家共識:組織TMB(tTMB)是一個新興的獨(dú)立ICIs治療療效預(yù)測標(biāo)志物,與多種腫瘤類型ICIs單藥或兩種ICIs聯(lián)合治療的療效相關(guān),已證實(shí)可作為泛癌種免疫治療療效的預(yù)測標(biāo)志物。推薦既往標(biāo)準(zhǔn)治療后疾病進(jìn)展且沒有更好替代療法的實(shí)體瘤患者,尤其是高TMB的患者進(jìn)行TMB檢測,有助于擴(kuò)大免疫治療獲益人群。中國人群 TMB的獨(dú)立預(yù)測價值仍需更多前瞻性研究驗證。

2.2 血液TMB與tTMB具有顯著相關(guān)性

專家共識:目前研究證據(jù)顯示在NSCLC中血液TMB(bTMB)與tTMB具有顯著相關(guān)性,但bTMB檢測無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。多項回顧性研究發(fā)現(xiàn)高bTMB與NSCLC患者接受單藥ICIs治療獲益顯著相關(guān),但尚未獲得高級別前瞻性臨床研究證實(shí)。

3、TMB檢測的標(biāo)準(zhǔn)化

3.1 樣本收集、處理原則

專家共識:推薦使用近期石蠟包埋腫瘤組織樣本進(jìn)行tTMB檢測,待檢測組織應(yīng)首先完成病理質(zhì)控并確保惡性腫瘤細(xì)胞數(shù)能夠滿足檢測要求。為過濾胚系突變對后續(xù)tTMB評估的影響,應(yīng)采集患者外周血、唾液或正常組織作為對照樣本。建議優(yōu)先采用NMPA批準(zhǔn)上市的核酸提取試劑盒進(jìn)行基因組DNA提取,tTMB檢測實(shí)驗室應(yīng)根據(jù)實(shí)際需求建立合適的DNA樣品質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)和操作流程,對待測DNA樣品純度、濃度及片段化程度進(jìn)行嚴(yán)格質(zhì)控。腫瘤原發(fā)灶與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶組織均可用于tTMB評估。

3.2 TMB檢測的Panel設(shè)計和平臺選擇

專家共識:采用靶向測序Panel進(jìn)行TMB評估時,建議與WES評估的TMB進(jìn)行一致性評價。靶向測序Panel覆蓋范圍原則上不應(yīng)<1.0 Mb,最低有效測序深度應(yīng)≥500×。建議進(jìn)行TMB檢測的靶向測序Panel盡可能涵蓋患者更多的其他分子遺傳信息,包括可指導(dǎo)靶向治療的驅(qū)動基因突變、與基因變異產(chǎn)生相關(guān)的免疫治療正向預(yù)測因子以及可能的免疫治療負(fù)向預(yù)測因子。目前已有多款NGS測序儀獲國家NMPA批準(zhǔn)用于臨床基因檢測,不同實(shí)驗室可依據(jù)樣本量、時效要求選擇不同測序平臺。

3.3 TMB算法的標(biāo)準(zhǔn)化要求

專家共識:基于靶向測序Panel的TMB檢測應(yīng)以WES檢測為金標(biāo)準(zhǔn),納入影響蛋白質(zhì)編碼的體細(xì)胞突變,應(yīng)保證檢出突變頻率≥5%的體細(xì)胞突變,以保證TMB檢測值的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性;應(yīng)依托ICIs療效隨訪數(shù)據(jù)庫對基因組比對和突變檢出算法開展標(biāo)準(zhǔn)化研究;Panel檢測區(qū)域可影響TMB值,應(yīng)通過至少1 000例WES數(shù)據(jù)予以校正。同時建議使用對照樣本過濾胚系變異。

3.4 TMB閾值的探索與臨床應(yīng)用

專家共識:TMB值在不同癌種中存在顯著差異,應(yīng)依據(jù)ICIs臨床療效確定閾值,才能最大可能篩選出ICIs治療的潛在獲益人群。值得注意的是,不同靶向測序Panel的TMB檢測體系之間TMB閾值不能通用。

3.5 TMB報告模板的初步建議

專家共識:TMB報告內(nèi)容除重點(diǎn)描述TMB計算原則和數(shù)值外,還應(yīng)針對癌種的免疫治療意義進(jìn)行解讀;同時還需系統(tǒng)評估Panel檢測的各種驅(qū)動基因突變情況,以全面解患者的腫瘤生物學(xué)特征,建議應(yīng)用分子腫瘤診治專家組模式(MTB)進(jìn)行臨床輔助決策。

4、TMB聯(lián)合應(yīng)用展望

作為一個新興的ICIs治療療效預(yù)測標(biāo)志物,TMB在臨床應(yīng)用中還處于初始階段,檢測技術(shù)還在不斷完善,臨床意義也在不斷豐富。最近有研究發(fā)現(xiàn),TMB與其他腫瘤免疫治療相關(guān)標(biāo)志物(如PD-L1、MSI)聯(lián)合應(yīng)用,或能提高免疫治療療效預(yù)測的準(zhǔn)確性和精確性,但具體的聯(lián)合策略還需要進(jìn)一步探索。

 

 

參考資料:

中國抗癌協(xié)會腫瘤標(biāo)志專業(yè)委員會遺傳性腫瘤標(biāo)志物協(xié)作組, 中國抗癌協(xié)會腫瘤病理專業(yè)委員會分子病理協(xié)作組. 腫瘤突變負(fù)荷檢測及臨床應(yīng)用中國專家共識(2020年版)[J]. 中國癌癥防治雜志, 2020, 12(5): 485-494.

 
 
 
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