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沈月雷:抗體新分子發(fā)現(xiàn)與藥物創(chuàng)新如何突破

發(fā)布日期:2020-11-24   來源:同寫意   瀏覽次數(shù):0
核心提示:導(dǎo)讀:人物專訪??贵w新分子發(fā)現(xiàn)與藥物創(chuàng)新如何突破?近日,記者專訪了百奧賽圖董事長沈月雷博士,聽聽他眼里的新藥創(chuàng)新。沈月雷
 導(dǎo)讀:人物專訪。

抗體新分子發(fā)現(xiàn)與藥物創(chuàng)新如何突破?近日,記者專訪了百奧賽圖董事長沈月雷博士,聽聽他眼里的新藥創(chuàng)新。

 

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沈月雷博士

 

記者:抗體藥物通常開發(fā)如何進行新分子發(fā)現(xiàn),基本流程是怎樣的?

 

沈月雷:目前抗體發(fā)現(xiàn)主要有動物免疫和體外展示(包括噬菌體展示和酵母展示等)兩種方式。獲得抗體以后進行大量體外分析,比如抗體親和力分析、細(xì)胞功能實驗等,最后確定一兩個候選分子,再利用動物模型進行藥效實驗。后面就是標(biāo)準(zhǔn)的蛋白生產(chǎn)和GLP安全評價,然后申報臨床實驗。

 

從目前獲批的抗體藥物統(tǒng)計來講,大部分還是通過免疫小鼠獲得的。也有一些抗體是通過體外展示技術(shù)獲得的。從方法學(xué)上來講,體外展示技術(shù)前期篩選比較快,但由于這些抗體沒有經(jīng)歷過體內(nèi)自然篩選的過程,可能會有脫靶現(xiàn)象,所以后期往往需要在組織交叉反應(yīng)和成藥性方面花不少時間。所以,整體上講動物免疫(小鼠免疫)還是主流方法。

 

記者:抗體藥物,尤其是PD-1和PD-L1開發(fā)的同質(zhì)化程度不低于小分子。我了解到一個現(xiàn)象,企業(yè)在立項時都講如何如何獨特有差異化,但是一到申報階段就變?yōu)橥|(zhì)化。如此慘烈同質(zhì)化競爭是因為靶點太少,還是新藥開發(fā)的手段過于單一導(dǎo)致的呢?

 

沈月雷:的確如此。當(dāng)我們立項的時候,我們經(jīng)常以為自己的立項是差異化的,這是由于我們不知道其他公司也在做。尤其是,當(dāng)一些靶點的信息來源是某個會議上發(fā)布的一個非常好的研究結(jié)果的時候,很多公司都會去追,所以我們選擇靶點往往是盲目且跟風(fēng)的。

 

后PD-1時代實際上靶點很多,我們在數(shù)據(jù)庫中找到了1500多個潛在的抗體藥物靶點。我們對靶點的認(rèn)識大多時候是來自于文獻。但是,即使是非常好的雜志可能也只有10%的文章可以重復(fù)。很多公司沒有能力去通過實驗來驗證這些文章的結(jié)論,只能是聽到哪家公司做的效果比較好,然后去模仿,實際做的時候和預(yù)期設(shè)想會有很大差距。

 

記者:也就說潛在成藥性靶點并不少,那各家公司為什么不能跳出少數(shù)幾個靶點開發(fā)新藥,是新靶點找不到好的藥效評價方法?

 

沈月雷: 剛才我講,到目前為止,全世界共批準(zhǔn)了大約100個抗體藥,針對的大約是50個靶點。通過數(shù)據(jù)庫,我們找到了1500多個潛在的抗體藥物靶點,其中接近400個靶點處于臨床階段,而國內(nèi)也在開發(fā)的靶點只有其中的四五十個。

也就是說,還有300多個在國外處于臨床階段的靶點,在國內(nèi)還沒有企業(yè)涉足。開發(fā)這些靶點需要創(chuàng)始人和投資人愿意承擔(dān)開發(fā)失敗的風(fēng)險。當(dāng)然,即便是國外處于臨床階段的靶點,我們也可以做出新藥。

 

記者:盡管是國外已經(jīng)有藥物進入臨床階段的靶點,國內(nèi)仍有300多個還未申報臨床。因此國內(nèi)可以開發(fā)的靶點很多,就意味著創(chuàng)業(yè)機會很多。是不是因為我們的發(fā)現(xiàn)手段過于局限、單一,導(dǎo)致很難創(chuàng)新?

 

沈月雷:大部分創(chuàng)業(yè)公司開發(fā)的靶點,實際上創(chuàng)業(yè)團隊并沒有經(jīng)過真正的研究摸索。雖然高校的教授對某個靶點研究很久,但是他們不是最適合的創(chuàng)業(yè)者。國外大藥企,一般每年都會做很多靶點驗證,但是創(chuàng)業(yè)公司沒有足夠時間和精力去驗證靶點。我們需要思考如何將學(xué)術(shù)界發(fā)表的文章,轉(zhuǎn)化成真實的藥物研發(fā)項目。

 

盡管國外有接近400個靶點處于臨床階段,最后能成功幾個還很難說。驗證靶點需要做很多實驗和研究,才能真正確立項目,這對初創(chuàng)企業(yè)來講是非常困難的事情。

 

記者:我看很多初創(chuàng)企業(yè)干得很火,他們都有模型動物或體外評價的實驗方法?

 

沈月雷:其實我剛才說的400個靶點中,大概只有不到20%能找到動物模型。我們現(xiàn)有的動物模型,大家耳熟能詳?shù)囊簿褪悄[瘤免疫相關(guān)的靶點,其他的靶點是沒有動物模型的。

 

記者:300多個靶點已經(jīng)有藥物在國外處于臨床階段了,如果我們想做其他靶點,不做同質(zhì)化產(chǎn)品,有沒有快速驗證的方法?

 

沈月雷:基本上很難突破,例如我們有一種免疫檢查點人源化小鼠,美國一家企業(yè)得知后告訴我們,說他們這個靶點的抗體好多年前就做好了,但是因為沒有動物模型,所以一直不敢上臨床。

 

在大企業(yè)里,開發(fā)抗體,體外實驗比較成熟,但是做模型一般是不同的部門,如果是全新的靶點,模型從開始到做出來大概需要一年,再繁殖成純合子,然后進行功能驗證,以檢驗人源化后基因功能是不是完整;如果更換了受體,是否需要更換配體;還需要把種群建立起來,需要陽性藥驗證該模型,整個過程最少需要兩年甚至更長時間才可以完成。

 

也就是說,獲得一個全新靶點或分子后,需要兩三年之后才知道靶點好還是不好,這對很多小公司、創(chuàng)業(yè)企業(yè)是不可承受的。

 

記者:現(xiàn)在投資人給企業(yè)從創(chuàng)立到上市的時間是3-4年,如果做一個靶點需要花費3年,這個企業(yè)就該關(guān)閉了。所以做到PCC(臨床候選化合物)這個階段也就給半年的時間。抗體分子需要用動物模型去驗證藥效,因此動物模型成了抗體新藥開發(fā)的關(guān)鍵點。沈總是做哪些工作來使這個問題得到突破?

 

沈月雷:可能很多人知道我們的 “千鼠萬抗”計劃。我們通過文獻和數(shù)據(jù)庫檢索找到了1500個靶點。對于基因敲除后不會致死的靶點,我們先在全人抗體小鼠RenMabTM上,將這些基因(大概1200多個)分別敲除掉,然后再用靶點基因敲除的RenMabTM小鼠,制備針對該靶點的單克隆抗體。通過交叉免疫、體外篩選技術(shù),獲得能夠同時識別鼠、狗、猴和人的多物種交叉識別抗體,再將這些抗體放到小鼠體內(nèi)進行藥效評價,從而獲得候選抗體藥物。

 

把1000多個靶點從RenMabTM小鼠敲掉以后再做抗體,預(yù)計每個靶點會獲得不少于200個多物種交叉識別抗體,1000個靶點就會有20萬個抗體。這是我們?nèi)∶?ldquo;千鼠萬抗”的原因。截止目前已經(jīng)完成分別針對200多個靶點的基因敲除,預(yù)計明年6月份敲完全部靶點。

 

從開始敲除到最后獲得純合子,通過體外受精的方式,大概6個月以后可以獲得不少于20只純合子小鼠。通過對這些純合子小鼠進行免疫,在血清抗體滴度達(dá)到一定程度之后,用Beacon單細(xì)胞克隆技術(shù)獲得抗體,然后將這些抗體分別克隆在表達(dá)載體上,就可以很快獲得幾百個抗體。

 

然后我們更進一步推進到藥效,把這些抗體全放到老鼠里面,比如將所有的老鼠接上腫瘤,然后每種抗體注射5只老鼠,共200個抗體,看哪只老鼠腫瘤最小或者能夠被清除。這就是我們“千鼠萬抗”計劃的整個過程。

 

記者:用老鼠做完驗證之后,進入動物的安評,中間還有沒有更好的和人的相關(guān)性,及臨床的相關(guān)性更強的藥效驗證方法來驗證臨床前的藥效?

 

沈月雷:這是很好的問題,我們現(xiàn)在在做寵物的轉(zhuǎn)換醫(yī)學(xué),會募集大概2000條左右10歲以上患自發(fā)性腫瘤的老年狗。因為我們篩選出來的抗體不只識別人和老鼠,還會識別狗、猴等。我們計劃將在老鼠體內(nèi)有效的抗體,在狗體內(nèi)進行驗證,如果該抗體在狗體內(nèi)有效,再進一步開展相關(guān)臨床研究。

 

記者:一個新靶點做到PCC階段,或者完成抗體的CMC開發(fā),到了這個階段按照你的合作方式需要多少錢?

 

沈月雷:這個需要跟我們的商務(wù)具體溝通。剛才我也提到了,我們做的不是普通老鼠,而是RenMabTM,這是一只全人抗體小鼠。我們在RenMabTM的基礎(chǔ)上進行各種基因改造、敲除,成本很高,針對這部分費用,以及使用授權(quán),我們一般會計算在權(quán)益里。

 
 
 
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