前言
過繼性T細(xì)胞療法是癌癥免疫療法的一個分支，旨在利用T細(xì)胞的特異性和功能來對抗腫瘤，主要包括：腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor-infiltrating lymphocytes, TILs）、嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor modified T cells，CAR-T）以及工程化T細(xì)胞受體修飾的T細(xì)胞（T-cell receptor-engineered T cells，TCR-T）等。
通過將能夠特異性與抗原結(jié)合的TCR基因轉(zhuǎn)入T淋巴細(xì)胞，使其獲得與表達該抗原腫瘤細(xì)胞結(jié)合并誘發(fā)T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。T細(xì)胞受體（TCRs）為T細(xì)胞提供識別信號，輔之以共刺激信號，該信號可以提供開/關(guān)信號來調(diào)節(jié)T細(xì)胞的激活。
T細(xì)胞受體是一種異二聚體，由兩條不同的跨膜多肽鏈組成：一條α鏈和一條β鏈，每一條都包含一個固定區(qū)域，固定T細(xì)胞表面膜內(nèi)的鏈，以及一個可變區(qū)域，識別并結(jié)合MHC呈遞的抗原。額外的共刺激信號對T細(xì)胞功能的充分執(zhí)行也是必不可少的，包括細(xì)胞毒性T細(xì)胞表面的CD8，它與I類MHC復(fù)合體結(jié)合，以及輔助性T細(xì)胞表面的CD4，它與II類MHC復(fù)合體結(jié)合[1]。
T細(xì)胞受體與T細(xì)胞的共刺激域 [2]
TCR-T與CAR-T作用機制的差異
目前，CAR-T在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床治療中效果顯著。由于實體腫瘤的免疫抑制腫瘤微環(huán)境和腫瘤細(xì)胞表面的腫瘤相關(guān)抗原表達率較低（1 - 10%）等因素，限制了CAR-T在實體腫瘤的臨床應(yīng)用。
不同于CAR-T細(xì)胞只能識別細(xì)胞膜外的蛋白質(zhì)，TCR-T細(xì)胞的主要優(yōu)勢是能夠識別細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)的蛋白，而超過85%的細(xì)胞蛋白位于細(xì)胞內(nèi)，所以對于實體瘤，TCR-T可以發(fā)揮更好的作用 [3]。
TCR的效力依賴于它與肽-主要組織相容性復(fù)合體（pMHC）的相互作用，pMHC即為肽結(jié)合于MHC形成的復(fù)合物。來自T細(xì)胞的TCR必須與患者的人類白細(xì)胞抗原（HLA）等位基因匹配，識別這些pMHC并殺傷癌細(xì)胞[1]。
TCR-T細(xì)胞和CAR-T細(xì)胞的抗原識別和激活作用方式的差異
TCR-T細(xì)胞治療的靶向抗原分布情況
TCR-T的臨床研究現(xiàn)狀
TCR-T細(xì)胞治療的臨床試驗登記情況
黑素瘤是皮膚癌中惡性程度極高的一種腫瘤，一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，即對術(shù)后輔助放化療不敏感，預(yù)后極差。
2006年，首次對轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者使用基因工程淋巴細(xì)胞表達黑色素細(xì)胞分化抗原特異性TCR (MART-1)的淋巴細(xì)胞治療，臨床反應(yīng)率很低 (2/17) [5]。隨后的一項識別MART-1抗原的TCR-T治療的研究中，20例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中有6例 (30%) 腫瘤消退 [6]。
此外，一項使用識別NY-ESO-1抗原的改良高親和TCR的研究顯示，6例滑膜細(xì)胞肉瘤患者中有4例 (60%) 有客觀臨床反應(yīng)，11例黑色素瘤患者中有5例 (45%) 有客觀臨床反應(yīng) [7]。
滑膜細(xì)胞肉瘤是軟組織腫瘤中極其罕見的惡性腫瘤，目前主要以手術(shù)治療為主，具有局部侵襲性和轉(zhuǎn)移率均高的特點，發(fā)生轉(zhuǎn)移后患者預(yù)后較差。
ROBBINS等[8]將NY-ESO-1特異性的TCR基因轉(zhuǎn)導(dǎo)入T細(xì)胞，用于治療滑膜細(xì)胞肉瘤患者；Ⅰ期臨床試驗結(jié)果顯示，病情PR率為66.7%（4/6），其中1例患者的PR時間持續(xù)18個月。4年后，ROBBINS等[9]再次將針對NY-ESO-1的TCR-T細(xì)胞用于治療滑膜細(xì)胞肉瘤患者，Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示病情反應(yīng)率為61%（11/18）；其中，10例患者達到PR，1例患者達到CR且時間超過20個月；隨訪發(fā)現(xiàn)3年和5年生存率分別為38%和14%。
此外，一項12例轉(zhuǎn)移性滑膜肉瘤患者自體輸注識別NY-ESO-1抗原的TCR-T細(xì)胞臨床試驗，50%的患者 (6/12) 出現(xiàn)了經(jīng)證實的抗腫瘤反應(yīng)，腫瘤在幾個月內(nèi)有不同程度的縮小[10]。
在其他腫瘤如肝癌、肺癌、間皮瘤、尿路上皮癌、食管癌、多發(fā)性骨髓瘤等腫瘤治療中，TCR-T細(xì)胞免疫治療也正在用于臨床研究。
KAGEYAMA等[11]將MAGE-A4作為靶抗原的TCR基因轉(zhuǎn)導(dǎo)入T細(xì)胞，用于治療10例食管癌患者，其中3例患者存活時間超過27個月，7例患者在治療2個月內(nèi)發(fā)生疾病進展。
一項采用識別NY-ESO-1/ LAGE-1抗原的TCR-T治療20例多發(fā)性骨髓瘤患者，20例晚期患者中有16例 (80%) 觀察到臨床反應(yīng)，中位無進展生存期為19.1個月[12]。
展望
到目前為止，TCR-T細(xì)胞免疫療法已在部分實體腫瘤的治療中取得了較好的療效，特別是對黑素瘤、滑膜細(xì)胞肉瘤的治療效果很明顯。TCR-T細(xì)胞免疫療法作為當(dāng)前過繼性T細(xì)胞治療中最新的技術(shù)之一，能夠通過表達特異性受體T細(xì)胞而靶向識別特異性的腫瘤細(xì)胞。
隨著相關(guān)技術(shù)的發(fā)展和研究的不斷深入，TCR-T細(xì)胞免疫療法將逐漸向高效、低毒及可操控的通用型方向發(fā)展，從而在腫瘤治療中具有更加理想的應(yīng)用前景。
參考文獻：
[1] Jianxiang Zhang, Lingyu Wang. The Emerging World of TCR-T Cell Trials Against Cancer: A Systematic Review. doi: 10.1177/1533033819831068.
[2] Andrew D. Fesnak, Carl H. June and Bruce L. Levine. Engineered T cells: the promise and challenges of cancer immunotherapy. doi:10.1038/nrc.2016.97.
[3] Vania Lo Presti, Frank Buitenwerf, Niek P. van Til, et al. Gene Augmentation and Editing to Improve TCR Engineered T Cell Therapy against Solid Tumors.[J]. Vaccines 2020, 8, 733.
[4] Liu Q , Cai W , Zhang W , et al. Cancer immunotherapy using T-cell receptor engineered T cell[J]. Ann Blood 2020;5:5.
[5] Morgan, R. A., Dudley, M. E., Wunderlich, J. R. et al. 2006 Cancer regression in patients after transfer of genetically engineered lymphocytes[J]. Science 314:126-129.
[6] Johnson L A , Morgan R A , Dudley M E , et al. Gene therapy with human and mouse T-cell receptors mediates cancer regression and targets normal tissues expressing cognate antigen[J]. Blood, 2009, 114(3):535-546.
[7] Robbins P. F., Morgan R. A., Feldman S. A. et al. 2011 Tumor regression in patients with metastatic synovial cell sarcoma and melanoma using genetically engineered lymphocytes reactive with NY-ESO-1. J. Clin. Oncol. 29:917-924.
[8] ROBBINS PF, MORGAN RA, FELDMAN SA, et al. Tumor regression in patients with metastatic synovial cell sarcoma and melanoma using genetically engineered lymphocytes reactive with NY-ESO-1[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(7): 917-924.
[9] ROBBINS PF, KASSIM SH, TRAN TL, et al. A pilot trial using lymphocytes genetically engineered with an NYESO-1-reactive T-cell receptor:longterm follow-up and correlates with response[J]. Clin Cancer Res, 2015, 21(5): 1019-1027.
[10] D'Angelo S P , Luca M , Merchant M S , et al. Antitumor Activity Associated with Prolonged Persistence of Adoptively Transferred NY-ESO-1c259T Cells in Synovial Sarcoma[J]. Cancer Discovery, 2018:CD-17-1417.
[11] KAGEYAMA S, IKEDA H, MIYAHARA Y, et al. Adoptive transfer of MAGE-A4 T-cell receptor gene-transduced lymphocytes in patients with recurrent esophageal cancer[J]. Clin Cancer Res, 2015, 21(10): 2268-2277.
[12] Rapoport A P , EA Stadtmauer, Binder-Scholl G K , et al. NY-ESO-1–specific TCR–engineered T cells mediate sustained antigen-specific antitumor effects in myeloma[J]. Nat Med. 2015 August ; 21(8): 914–921.
-END-
關(guān)于我們：
鄭州深藍海生物醫(yī)藥是北京新領(lǐng)先在臨床CRO領(lǐng)域打造的一個知名品牌。公司擁有300余人高專業(yè)水準(zhǔn)的臨床服務(wù)團隊，并在石家莊、武漢、長沙、杭州、鄭州、沈陽、貴州、大連、廣州、西安等20多個中心城市設(shè)立駐地辦事處。
公司下設(shè)醫(yī)學(xué)部、臨床運營部、數(shù)據(jù)部、質(zhì)量控制委員會、藥物警戒部、注冊部和人類遺傳資源管理委員會等部門。能夠通過創(chuàng)新的服務(wù)模式和多維的信息化技術(shù)，推動臨床研究的發(fā)展及臨床研究外包服務(wù)模式的變革，為客戶提供多元化的研發(fā)支持和服務(wù)，包括創(chuàng)新藥和仿制藥的Ⅰ~Ⅳ期臨床試驗、仿制藥生物等效性（BE）試驗及藥代動力學(xué)（PK/PD）臨床研究、體內(nèi)外相關(guān)性研究（IVIVR）、醫(yī)療器械臨床研究及第三方稽查等，全面覆蓋大小分子藥物，滿足不同類型企業(yè)的臨床研究需求，為國內(nèi)外客戶打通新藥上市前最關(guān)鍵的瓶頸。
目前，公司已經(jīng)與國內(nèi)近1000家藥物臨床機構(gòu)、600余家臨床醫(yī)院建立合作，如北京大學(xué)第一醫(yī)院、北京安貞醫(yī)院、北京阜外心血管醫(yī)院、上海長海醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、江蘇省人民醫(yī)院、吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、廣東中醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院等，合作醫(yī)院科室1500余個。
