藥品某一項變更往往不是獨立發(fā)生的,一項變更伴隨或引發(fā)其他變更稱之為關聯(lián)變更。由于這些變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響程度可能不同,研究工作總體上應按照技術要求較高的變更類別進行,同時建議關注多項關聯(lián)變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生的疊加影響。
作者此文重點對化學原料藥變更的分類以及研究要求進行梳理,方便大家對比學習,趕快收藏起來吧!
藥品上市后變更包括注冊管理事項變更和生產(chǎn)監(jiān)管事項變更,也就是涉及注冊批件和生產(chǎn)許可證相關事項的變更。依據(jù)變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風險和產(chǎn)生影響的程度,將變更劃分為審評類變更,備案類變更和報告類變更。
我們常說的藥學變更研究,一般都是針對注冊管理事項發(fā)起的變更。本文對原料藥的藥學變更分類和研究進行簡單的介紹。
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上市后變更:參照《藥品上市后變更管理辦法(試行)》、《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則(試行)》進行研究。
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審評期間變更:參照《藥品注冊申請審評期間變更工作程序》,審評期間允許進行變更申請,這也是近期變更研究的熱門話題,審評期間的變更需要注意以下方面:
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不影響產(chǎn)品質(zhì)量
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僅能提出一次
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參照已上市藥品變更相關指導原則研究及申請
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時限按變更/原申報剩余時間最長計算
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審評期間的變更以補充申請報CDE
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狀態(tài)為I,未進入審評的原料藥變更:可參照已上市藥品變更研究,當前原料藥受理后即視為啟動審評,暫時沒有途徑遞交資料,后續(xù)CDE應該會有新的政策出來。
依據(jù)變更對藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性的影響,將藥學變更分為微小變更、中等變更和重大變更,由申請人依據(jù)對產(chǎn)品的理解進行評估及相應的研究、申報工作。
變更研究
微小變更:
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工藝變更:
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增加/收嚴過程控制;
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提高起始原料、中間體的質(zhì)量標準;
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變更試劑、溶劑的質(zhì)量標準或級別,但不降低質(zhì)量;
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變更最后一步反應之前生產(chǎn)設備;
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變更最后一步生產(chǎn)設備,且材質(zhì)、設計和工作原理不變,原料藥關鍵質(zhì)量不變;
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變更起始原料的供應商,起始原料的合成路線不變,且起始原料的質(zhì)量不降低。
研究內(nèi)容:
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變更情況及原因;
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一批樣品檢驗;
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年報中報告首批樣品的長期穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)。
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批量變更:生產(chǎn)批量變更在原批準批量的10倍以內(nèi)(包括10倍)
研究內(nèi)容:
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設備對比;
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一批批生產(chǎn)記錄;
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變更前后質(zhì)量對比研究;
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對 1-3 批樣品進行檢驗。
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變更包裝材料和容器:
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變更原料藥裝量;
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固體原料藥的包材(包材為A)。
研究內(nèi)容:變更前后包材對比。
中等變更:
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工藝變更:
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延長工藝路線,且延長的工藝路線與原起始原料一致;
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變更起始原料的合成路線,起始原料的質(zhì)量不降低;
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變更最后一步反應之前的工藝步驟中的反應試劑、溶劑種類、生產(chǎn)條件等,但原料藥雜質(zhì)譜保持一致;
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將返工工藝作為固定的生產(chǎn)步驟納入注冊生產(chǎn)工藝;
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變更起始原料、中間體的質(zhì)量標準,變更后起始原料、中間體的質(zhì)量控制水平不得降低;
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變更起始原料的供應商,起始原料的合成路線不變,且起始原料的質(zhì)量不降低;
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無菌原料藥變更除菌過濾過程的濾過參數(shù)/除菌工藝過濾器從單一過濾器改為兩個無菌級過濾器串聯(lián)。
研究內(nèi)容:
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變更情況及原因;
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一批批生產(chǎn)記錄;
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質(zhì)量對比研究,變更前后樣品的雜質(zhì)譜等一致;
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1-3 批樣品進行檢驗;
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一批樣品加速及長期穩(wěn)定性考察,提供 3 個月的穩(wěn)定性研究資料。
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批量變更:生產(chǎn)批量變更在原批準批量的10倍以上。
研究內(nèi)容:設備及工藝對比。
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變更注冊標準:
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新增檢驗項目;
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在原標準規(guī)定范圍內(nèi)收緊限度;
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注冊標準中文字描述的變更。
研究內(nèi)容:
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對質(zhì)量標準變更合理性進行研究;
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不用提供生產(chǎn)記錄及穩(wěn)定性數(shù)據(jù);
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多批次檢測數(shù)據(jù)。
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變更包裝材料和容器:無菌和/或液體原料藥的包裝材料和容器的材質(zhì)和/或類型。
研究內(nèi)容:
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變更前后包材對比;
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進行包裝工藝驗證(不要求全工藝驗證)。
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變更有效期和貯藏條件:
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延長藥品有效期;
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縮短藥品有效期。
研究內(nèi)容:
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變更情況及原因;
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3 批樣品長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。
重大變更:
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工藝變更:
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變更原料藥合成路線(除路線延長);
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變更起始原料的合成路線,起始原料的質(zhì)量發(fā)生變化;
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變更最后一步反應及之后的生產(chǎn)工藝;
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變更可能影響原料藥關鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù);
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在注冊生產(chǎn)工藝中增加重新加工工藝;
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放寬或刪除已批準的起始原料、中間體質(zhì)量控制和生產(chǎn)過程控制;
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變更原料藥生產(chǎn)工藝中的設備,可能導致原料藥雜質(zhì)譜或關鍵理化性質(zhì)發(fā)生變化;
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無菌原料藥生產(chǎn)過程變更滅菌/無菌工藝,變更除菌過濾器孔徑;
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其他可能導致原料藥雜質(zhì)譜和關鍵理化性質(zhì)與變更前不一致的變更。
研究內(nèi)容:
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變更情況及原因;
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變更后的API和中間體結(jié)構(gòu)確證;
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一批批生產(chǎn)記錄;
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質(zhì)量對比研究;
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3 批樣品檢驗;
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三批樣品加速及長期穩(wěn)定性考察,3~6個月的穩(wěn)定性對比研究。
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變更注冊標準:
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變更檢驗方法;
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放寬控制限度;
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刪除注冊標準中的任何項目。
研究內(nèi)容:
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對質(zhì)量標準變更合理性進行研究;
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3批樣品檢測數(shù)據(jù);
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變更包裝材料和容器:
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變更為全新材料、全新結(jié)構(gòu)、風險度提高的新用途的包裝材料和容器;
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變更納入登記管理的包裝材料和容器,變更后的包裝材料和容器尚未登記或登記狀態(tài)為I。
研究內(nèi)容:
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變更前后包材對比;
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進行包裝工藝驗證(不要求全工藝驗證)。
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變更有效期和貯藏條件:
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變更藥品貯藏條件;
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由于藥品的其他變更導致的有效期變更。
研究內(nèi)容:
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變更情況及原因;
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按方案,3 批樣品穩(wěn)定性,3-6月數(shù)據(jù)。
除以上變更外,《藥品上市后變更管理辦法(試行)》及《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則(試行)》對持有人及生產(chǎn)場地的變更流程及研究內(nèi)容進行了明確的規(guī)定。
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在同一生產(chǎn)地址內(nèi)變更非無菌生產(chǎn)步驟:
研究內(nèi)容:
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變更的具體情況和原因;
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比較新舊場地生產(chǎn)工藝情況(含設備和工藝);
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對變更后一批樣品進行檢驗,應符合質(zhì)量標準規(guī)定;
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對變更后首批樣品進行長期穩(wěn)定性考察,并在年報中報告。
上報:省局
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在同一生產(chǎn)地址內(nèi)變更無菌步驟 OR 生產(chǎn)地址變更至另一不同生產(chǎn)地址:
研究內(nèi)容:
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變更的具體情況和原因,進行驗證;
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比較新舊場地生產(chǎn)工藝情況(含設備和工藝);
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變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄;
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進行質(zhì)量對比研究,關鍵理化性質(zhì)和 雜質(zhì)譜等應保持一致;
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對變更后三批樣品進行檢驗;
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變更后一批樣品進行加速及長期穩(wěn)定性考察,提供3個月的穩(wěn)定性研究資料,并與變更前產(chǎn)品比較,變更后樣品的穩(wěn)定性應不低于變更前。
上報:省局
案例:某原料藥,由于起始原料供應商不再供貨,對生產(chǎn)工藝的進一步研究及制劑對原料藥質(zhì)量要求的提高,擬進行一系列變更:
起始原料變更:
工藝優(yōu)化:
T項目注冊標準變更:
解析:案例該項目涉及一系列變更,有屬于微小變更的改變后處理溶劑,中等變更的收嚴限度,重大變更的變更最后一步反應參數(shù)等,依據(jù) 《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則(試行)》,按照技術要求較高的類別進行研究,故本品按重大變更進行研究,報補充申請,并依據(jù)具體變更內(nèi)容進行針對性研究。需要研究內(nèi)容如下:
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對變更前后的路線進行詳細的對比說明
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對變更前后的起始物料、中間體、原料藥進行對比研究
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進行工藝參數(shù)評估,擬定合理參數(shù)范圍
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對變更后生產(chǎn)的原料藥進行結(jié)構(gòu)確證
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進行三批工藝驗證,對所得中間體和原料藥進行全面分析研究,提供3批檢測報告
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對變更后三批樣品進行加速及長期穩(wěn)定性考察,提供3-6個月的穩(wěn)定性研究資料
主要法律依據(jù):
《中華人民共和國藥品管理法》.2019.8
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》.2010.10
《藥品注冊管理辦法》.2020.3
《藥品上市后變更管理辦法(試行)》.2021.1
《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則(試行)》.2021.2
《已上市化學藥品變更事項及申報資料要求》.2021.2
《藥品生產(chǎn)場地變更研究技術指導原則(征求意見稿)》.2017.10
《藥品注冊申請審評期間變更工作程序》.2021.6
創(chuàng)新藥(化學藥)臨床試驗期間藥學變更技術指導原則(試行).2021.3
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關于我們:
北京新領先成立于2005年,注冊資金近億元,于2015年實現(xiàn)上交所上市(股票代碼:600222),是一家面向全球提供藥學臨床前研究、臨床 CRO 和CDMO服務的高新技術企業(yè),連續(xù)多年被評為“中國醫(yī)藥研發(fā)公司10強(2019年位列第一)”。
目前,公司已與國內(nèi)外上下游500余家企業(yè)建立合作關系,其中部分企業(yè)為戰(zhàn)略合作關系。累計承接了藥學研發(fā)項目400余項、臨床研究項目500余項,申請專利200余項,獲得授權近百項。
公司從建立伊始就以“是我,讓中國新藥技術和生產(chǎn)工藝與世界同步”作為企業(yè)愿景,致力于用創(chuàng)新的研發(fā)和服務模式以及信息化技術推動中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展,縮小與世界先進水平間的差距,讓中國人民早日用上安全藥和良心藥!
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