常建青老師在現(xiàn)場作報告
適用范圍
按照新修訂的《藥品注冊管理辦法》及其配套文件，化學藥品分為五類。1類是境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥，強調(diào)創(chuàng)新性；2類是境內(nèi)外均未上市的改良型新藥，強調(diào)優(yōu)效性；3類是境內(nèi)申請人仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品的藥品；4類是境內(nèi)申請人仿制已在境內(nèi)上市原研藥品的藥品；5類是境外上市的藥品申請在境內(nèi)上市，其中5.1類是境外上市的原研藥品和改良型藥品申請在境內(nèi)上市，又包括境內(nèi)生產(chǎn)和境外生產(chǎn)兩種情形，5.2類是境外上市的仿制藥申請在境內(nèi)上市，仿制藥強調(diào)一致性。
1類和2類是新藥，普遍需要系統(tǒng)性臨床開發(fā)，4類是仿制藥，一般需要BE研究，臨床研究路徑都相對清晰。對于3類和5類“非新藥”的情形，臨床研究怎么計劃和設計，上述臨床技術要求的發(fā)布給我們提供了科學合理的參考依據(jù)。
臨床評價基本邏輯
臨床評價基本邏輯，描述的不是一般的清晰。要充分考慮中國患者臨床需求、境外原研藥品的安全性和有效性、以及種族因素影響，基于中國患者的獲益/風險評估，確定在境內(nèi)申請上市注冊需開展的臨床試驗。
5.1類
鼓勵境外原研藥品自臨床早期研發(fā)階段在中國同步開展臨床試驗，如國際多中心臨床研究。遵循ICH相關指導原則（ICH E5和ICH E17），對中國患者人群和境外患者人群同步開展人體PK、PD、PK/PD、有效性和安全性等系統(tǒng)性臨床試驗。
原研藥品安全有效且無種族敏感性，并有充分境內(nèi)臨床數(shù)據(jù)，可考慮豁免境內(nèi)臨床試驗。全球數(shù)據(jù)缺乏種族因素影響相關研究和數(shù)據(jù)的，應開展必要的PK、PD、PK/PD、有效性和安全性研究，以支持藥品上市注冊申請。全球數(shù)據(jù)顯示種族因素對安全有效性評價存在影響的，需要開展包括劑量探索等研究的必要的臨床試驗。安全有效性數(shù)據(jù)不充分，擬繼續(xù)研發(fā)，按新藥要求開展必要的探索性和確證性臨床試驗。臨床數(shù)據(jù)顯示無效或存在安全性問題的，不建議在中國開展臨床試驗。
例如，已經(jīng)積累了一定的亞洲人數(shù)據(jù)，雖不能完全替代中國人數(shù)據(jù)，但可以支持審評參考。如果沒有亞洲人數(shù)據(jù)，且種族差異不明朗情況下，需要更充分的PK、PD、PK/PD等研究，包括劑量探索。安全性和有效性試驗，境內(nèi)病例數(shù)量，一般認為接受限度不少于15%。
治療嚴重或危及生命疾病和罕見病的藥物
對用于臨床缺乏有效治療手段的危重疾病和罕見病治療藥品等，監(jiān)管機構持鼓勵態(tài)度，以解決公眾用藥可獲得性為首要前提進行審評審批。個人理解，第一批121種罕見病的治療藥物以及藥審中心先后發(fā)布的臨床急需三批名單中的藥品等屬于這一范圍。如果企業(yè)自己判斷屬于這一范圍但未及納入名單的，建議與藥審中心個案溝通。
對于全球數(shù)據(jù)中沒有中國人群相關數(shù)據(jù)，但有較充分的種族因素相關研究和分析數(shù)據(jù)且未見明顯種族因素影響的藥品，用于嚴重或危及生命疾病、罕見病且無有效治療手段的藥品，或用于此類疾病且較現(xiàn)有治療手段具有明顯提高療效或安全性等優(yōu)勢的藥品，可考慮在嚴格風險控制的前提下批準上市，并應開展上市后有效性和安全性臨床試驗以支持藥品全生命周期獲益/風險評估。
11月19日，CDE發(fā)布《藥品附條件批準上市技術指導原則（試行）》也明確了具體要求，有關內(nèi)容，請參見筆者的另一篇探討，“附條件批準，只為不能繼續(xù)等待的患者”。
新劑型、新給藥途徑、新用法用量、新適應癥
對于境內(nèi)已上市藥品增加境外已批準境內(nèi)未批準的新劑型（有臨床優(yōu)勢的）、新給藥途徑、新用法用量，用于境內(nèi)已上市藥品已批準適應癥的情形，以及境外已上市境內(nèi)未上市新復方藥品中各單藥均已在境內(nèi)上市的情形，在同時滿足以下條件時，可考慮基于境外臨床試驗數(shù)據(jù)評價情況，減或免臨床試驗：1）已上市原研藥品完成的臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，該藥品用于中國患者的獲益大于風險，且與境外人群數(shù)據(jù)相比未見明顯種族因素的影響；2）遞交的該藥物新劑型、新給藥途徑、新用法用量，或新復方的境外臨床試驗數(shù)據(jù)可用于充分評價其安全性和有效性。
對于境內(nèi)已上市藥品增加境外已批準境內(nèi)未批準的新適應癥的情形，遵循上述臨床評價基本邏輯和臨床試驗要求。因涉及疾病和藥物等多維度復雜因素，具體問題具體分析。
例如，脂溶性新劑型藥物因為飲食不同導致存在種族差異，臨床研究計劃怎么制定，就應具體問題具體分析。對于化合物已在境內(nèi)上市，其緩釋劑型已在境外上市境內(nèi)未上市的情形，用法用量不變，建議僅用BE研究支持申請緩釋劑型在中國上市注冊。
3類和5.2類
基于原研藥品臨床評價結(jié)果，開展必要的中國患者人群臨床試驗的要求與原研藥品一致，如果原研藥品安全有效、無種族敏感性，且有中國人群數(shù)據(jù)，完成BE等研究后可直接申請上市注冊；由于難以獲得原研藥品完整臨床試驗數(shù)據(jù)，可能影響對原研藥品進行充分臨床評價，通常需開展必要的臨床試驗以支持仿制藥用于中國患者的安全性和有效性評價。
例如，境外批準了中國境內(nèi)產(chǎn)地一的產(chǎn)品上市注冊，中國境內(nèi)申請產(chǎn)地二的產(chǎn)品上市注冊，分類應該歸為3類而非5.1類，因為境內(nèi)產(chǎn)地二無法提供境外監(jiān)管部門出具的藥品注冊狀態(tài)證明性文件。
討論
化學藥品臨床開發(fā)，對于原研產(chǎn)品，中國要盡早申請上市注冊的話，首選加入全球同步開發(fā)，包括早期同步研究。如果因為各種因素沒能在遞交NDA時確認為1類藥而歸類為5.1類藥，也有機會豁免或減免臨床研究。
總體說來，對于3類和5類化學藥品的臨床試驗，基于臨床評價基本邏輯，鼓勵加入全球同步開發(fā)，特別是同步開展早期研究。遵循ICH E5橋接境外數(shù)據(jù)，遵循 ICH E17計劃和設計國際多中心臨床試驗，遵循 ICH E6 實施臨床試驗。
品種不同、臨床開發(fā)策略不同、境內(nèi)外研究數(shù)據(jù)不同等，具體情形具體分析，再次凸顯了溝通交流的重要性。
中國臨床需求程度，中國人群數(shù)據(jù)充分程度，是考量境外已上市境內(nèi)未上市化學藥品臨床研究的決定性因素。
作者簡介
泰格醫(yī)藥是一家專注于為新藥研發(fā)提供臨床試驗全過程專業(yè)服務的合同研究組織，主要為國內(nèi)外醫(yī)藥和醫(yī)療器械創(chuàng)新企業(yè)提供創(chuàng)新藥、醫(yī)療器械及生物技術相關產(chǎn)品的臨床研究全過程的規(guī)范、優(yōu)質(zhì)和高效的專業(yè)服務。常建青在泰格醫(yī)藥擔任政策法規(guī)事務副總裁，之前在中國外商投資企業(yè)協(xié)會藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會(RDPAC)工作，專注于新藥研發(fā)相關政策十余年。在進入制藥行業(yè)早期，她主要從事藥品注冊技術和管理工作。
110102000668（1）號