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恩格列凈化合物專利再次被無(wú)效!SGLT-2抑制劑市場(chǎng)再起風(fēng)云

發(fā)布日期:2020-12-08   來(lái)源:新領(lǐng)先藥訊   作者:蕭十一   瀏覽次數(shù):2
核心提示:恩格列凈在糖尿病治療藥物中是什么地位,為何能引得國(guó)內(nèi)五大制藥巨頭聯(lián)手無(wú)效專利,背后的市場(chǎng)有多大? 原研勃林格殷格翰對(duì)于恩格列凈化合物專利的布局是怎么樣的,國(guó)內(nèi)企業(yè)又是如何一步一步的成功無(wú)效掉保護(hù)壁壘較高的核心化合物專利? 本文將圍繞上述問(wèn)題對(duì)SGLT-2抑制劑品種與市場(chǎng)以及恩格列凈專利布局與無(wú)效展開分析。
前言
 

2019年底,一段醫(yī)保談判“靈魂砍價(jià)”視頻在互聯(lián)網(wǎng)上火了,那段網(wǎng)傳視頻中被砍價(jià)的藥物是達(dá)格列凈,是一款治療糖尿病的SGLT-2抑制劑藥物。前段時(shí)間,恩格列凈化合物專利被國(guó)內(nèi)五大知名藥企聯(lián)合無(wú)效的新聞也在行業(yè)內(nèi)廣為流傳。借此“列凈類”藥物也再次引起廣泛的關(guān)注和討論。 

恩格列凈在糖尿病治療藥物中是什么地位,為何能引得國(guó)內(nèi)五大制藥巨頭聯(lián)手無(wú)效專利,背后的市場(chǎng)有多大?

原研勃林格殷格翰對(duì)于恩格列凈化合物專利的布局是怎么樣的,國(guó)內(nèi)企業(yè)又是如何一步一步的成功無(wú)效掉保護(hù)壁壘較高的核心化合物專利?

本文將圍繞上述問(wèn)題對(duì)SGLT-2抑制劑品種與市場(chǎng)以及恩格列凈專利布局與無(wú)效展開分析。

“列凈”類降糖藥全球上市品種盤點(diǎn)

列凈類”降糖藥即為SGLT-2抑制劑類降糖藥。SGLT-2是一種鈉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2,它幾乎只分布于近端腎小管,主要的作用是使腎小管中的葡萄糖重吸收入血,而SGLT-2抑制劑的作用就在于降低腎小管重吸收葡萄糖的能力,使得經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)之后進(jìn)入尿液的葡萄糖排出體外,從而降低血液中葡萄糖的濃度,達(dá)到降低血糖的目的。



(圖片摘自網(wǎng)頁(yè))

SGLT-2抑制劑是一種近年來(lái)新型口服降糖藥的后起之秀,目前全球共批準(zhǔn)7個(gè)品種上市(不包含復(fù)方制劑),其中國(guó)內(nèi)上市3個(gè),如下圖所示:






恩格列凈有望成為最暢銷SGLT-2抑制劑,市場(chǎng)前景巨大

糖尿病是全球普遍流行的慢性疾病之一,據(jù)統(tǒng)計(jì),目前全球約有4.63億人患有糖尿病。我國(guó)糖尿病人數(shù)高達(dá)1.14億,患病率近年維持在11%左右。據(jù)米內(nèi)網(wǎng)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,2019年中國(guó)城市公立醫(yī)院終端糖尿病治療藥物市場(chǎng)規(guī)模約270億元(渠道格局占比47.19%),測(cè)算全國(guó)醫(yī)院市場(chǎng)規(guī)模高達(dá)572億元。



 

恩格列凈憑借顯著的降糖效果以及心血管獲益,自上市以來(lái),銷售額一路上漲。據(jù)原研公司2019年財(cái)報(bào)顯示,恩格列凈2019年的全球銷售額達(dá)到21.52歐元。據(jù)cortellis預(yù)測(cè),恩格列凈2025年的全球銷售額預(yù)計(jì)將達(dá)31.98億美元,有望成為全球最暢銷的SGLT-2抑制劑,同時(shí)也是全球第三大暢銷的降糖藥物。





 

恩格列凈化合物專利原研布局與無(wú)效理由分析

國(guó)內(nèi)五大知名藥企先后對(duì)恩格列凈的化合物專利發(fā)起無(wú)效挑戰(zhàn),最終實(shí)現(xiàn)恩格列凈的化合物專利被全部無(wú)效,成功突破恩格列凈核心化合物專利的壁壘,市場(chǎng)獲益未來(lái)可期。 

 

下文通過(guò)分析恩格列凈化合物專利布局以及化合物專利無(wú)效理由,以期給同行在專利布局和專利分析上一些啟示和借鑒。

a
恩格列凈國(guó)內(nèi)化合物專利原研布局分析

原研公司勃林格殷格翰國(guó)內(nèi)布局了多個(gè)恩格列凈的化合物專利,其中有3個(gè)被授予專利權(quán),分別為分案CN103467423B (ZL201310368328.4)、分案CN103435581B (ZL201310379906.4)、分案CN103450129B (ZL201310414119.9)。上述專利的保護(hù)內(nèi)容分析解讀:


?分案1:617A權(quán)1要求保護(hù)涵蓋恩格列凈在內(nèi)結(jié)構(gòu)通式化合物,涉及保護(hù)化合物范圍遠(yuǎn)大于分案423B,從權(quán)2化學(xué)通用名形式具體保護(hù)16種化合物(包含恩格列凈);

?案2:423B權(quán)1保護(hù)涵蓋恩格列凈在內(nèi)結(jié)構(gòu)通式化合物,保護(hù)范圍大于分案581和129,從權(quán)2保護(hù)制備路線; 

?分案3:581B權(quán)1保護(hù)恩格列凈的具體結(jié)構(gòu)及其藥用鹽,從權(quán)2保護(hù)制備路線; 

?分案4:129B權(quán)1通過(guò)化學(xué)通用名的形式保護(hù)恩格列凈及其藥用鹽,從權(quán)3-7對(duì)藥物組合物、用途進(jìn)一步做了限定;

上均為恩格列凈的化合物專利,但撰寫的形式不同,涉及的保護(hù)的范圍亦不同,其中原案141A(馬庫(kù)什結(jié)構(gòu)通式)>617A(馬庫(kù)什結(jié)構(gòu)通式)>423B(結(jié)構(gòu)通式)>129B(通用名形式具體化合物恩格列凈)和581B(結(jié)構(gòu)式具體化合物恩格列凈)。 

但上述專利先后均被國(guó)內(nèi)企業(yè)以個(gè)人名義進(jìn)行了部分無(wú)效,部分無(wú)效后的專利只保護(hù)制備方法,不再保護(hù)恩格列凈化合物和用途,如下所示:

2005.3.11

原案CN1930141(A)申請(qǐng),結(jié)構(gòu)通式化合物,被撤回失效

2012.12.05

遞交分案1CN103030617 (A)申請(qǐng),結(jié)構(gòu)通式化合物,被撤回失效


2013.8.22

遞交分案2CN103467423 (B)申請(qǐng),結(jié)構(gòu)通式化合物,授權(quán)后被部分無(wú)效

2013.8.28

遞交分案3CN103435581 (B)申請(qǐng),具體的恩格列凈化合物,授權(quán)后被部分無(wú)效

2013.9.12

遞交分案4CN103450129 (B)申請(qǐng),具體結(jié)構(gòu)化合物,授權(quán)后被部分無(wú)效后又被全部無(wú)效

b
恩格列凈化合物專利(專利2-4)無(wú)效理由分析

國(guó)內(nèi)授權(quán)的化合物專利2-4均遭遇國(guó)內(nèi)企業(yè)無(wú)效挑戰(zhàn)

 分案2:423B,無(wú)效請(qǐng)求人為個(gè)體,最終結(jié)果為權(quán)1和3無(wú)效,權(quán)2維持有效。部分無(wú)效后的
分案423B只保護(hù)制備方法。


 

? 權(quán)1被無(wú)效理由:與已公開化合物母核結(jié)構(gòu)相同,且無(wú)活性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。不符合專利第22條第3款
創(chuàng)造性的規(guī)定。 

分案2(423B)無(wú)效基于的主要理由是不符合專利第22條第3款創(chuàng)造性的規(guī)定,采用的證據(jù)為CN1407990A,該專利中公開了一種具有SGLT-2抑制活性的式I結(jié)構(gòu)吡喃葡萄糖取代的苯衍生物,并且具體公開了實(shí)施例12的化合物。此外,證據(jù)1還公開了上述化合物為在腸和腎中的鈉依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT-2的抑制劑。 

? 合議組結(jié)論1:基于證據(jù)990A,本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠明確在母核結(jié)構(gòu)不變的情況下,可以對(duì)該化合物末端取代基進(jìn)行多種基團(tuán)常規(guī)的變換,而且變換后的化合物應(yīng)當(dāng)具有大體相當(dāng)?shù)幕钚运?。在此基礎(chǔ)上,本領(lǐng)域技術(shù)人員在證據(jù)1已經(jīng)公開式I化合物以及實(shí)施例12的化合物的基礎(chǔ)上,為了獲得結(jié)構(gòu)類似、活性相當(dāng)?shù)奶娲衔铮袆?dòng)機(jī)根據(jù)證據(jù)1的通式化合物公開的內(nèi)容在R3和R4末端位置使用本領(lǐng)域常見基團(tuán)四氫呋喃基進(jìn)行替換,這屬于常規(guī)的結(jié)構(gòu)修飾,是本領(lǐng)域技術(shù)人員解決獲得替代化合物這一技術(shù)問(wèn)題的常規(guī)技術(shù)手段。 

分案申請(qǐng)423B說(shuō)明書中并沒(méi)有給出相應(yīng)的活性試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明所述化合物具有SGLT2的選擇抑制性,說(shuō)明書第23-24頁(yè)中有關(guān)于SGLT2分析方法,但并沒(méi)有給出具體化合物的活性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),也沒(méi)有具體化合物對(duì)于SGLT1抑制的活性試驗(yàn)數(shù)據(jù),僅提到本發(fā)明的通式I化合物,可以例如具有低于1000nM的EC50 一值,特別是低于200nM,最優(yōu)選低于50nM。




合議組結(jié)論2:在閱讀本專利說(shuō)明書內(nèi)容后,本領(lǐng)域技術(shù)人員僅能夠意識(shí)到本專利的化合物具有一般的SGLT-2的抑制活性,而不會(huì)確信其具有超出現(xiàn)有技術(shù)常規(guī)水平的SGLT-2抑制活性,更不會(huì)確信其在具有顯著地SGLT-2抑制活性的基礎(chǔ)上不具有SGLT-1的抑制活性等其他預(yù)料不到的技術(shù)效果。


主要基于上述兩點(diǎn),分案423B的權(quán)1被宣告無(wú)效。


權(quán)3被無(wú)效理由:與已公開化合物母核結(jié)構(gòu)相同,取代基不同屬于合理替代。不符合專利第22條第3款創(chuàng)造性的規(guī)定。

權(quán)利要求3中化合物R1、R2、R2a為限定的氫、氯或者甲基,而證據(jù)1的權(quán)利要求1中公開R1、R2、R2a獨(dú)立為氫、OH、OR5a、烷基,R3和R4獨(dú)立為氫、OH、O芳基、OR5a。 


權(quán)利要求3中的化合物R3或者R4基團(tuán)為四氫呋喃基而證據(jù)1化合物為多種取代基。


合議組結(jié)論:本領(lǐng)域技術(shù)人員在證據(jù)1的基礎(chǔ)上采用其他取代基進(jìn)行替換獲得本專利權(quán)利要求3的技術(shù)方案是顯而易見的。并且,沒(méi)有證據(jù)證明該中間體化合物進(jìn)一步解決了其他技術(shù)問(wèn)題。



 分案3:581B,無(wú)效請(qǐng)求人為個(gè)體,最終結(jié)果為權(quán)1無(wú)效,權(quán)2維持有效。部分無(wú)效后的分案581B只保護(hù)制備方法,不再保護(hù)恩格列凈的化合物。本專利的權(quán)利要求1被無(wú)效的理由同分案423B。

 分案4:129B歷經(jīng)兩次無(wú)效訴訟,第一次于2017.8.15國(guó)知局作出決定權(quán)1-6無(wú)效,權(quán)7-9維持有效;第二次于2020.8.27國(guó)知局作出決定,權(quán)7-9無(wú)效。目前,分案129B權(quán)利要求均被無(wú)效。



? 權(quán)1-6被無(wú)效的理由和依據(jù)基本同上述分案申請(qǐng)的423B。 

?權(quán)7-9被無(wú)效的理由主要基于本專利說(shuō)明書中并未公開任何涉及對(duì)于該用途的直接效果實(shí)驗(yàn)以及效果實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。因而,在先決定中認(rèn)定權(quán)利要求1-2的化合物相對(duì)于證據(jù)990A不具備創(chuàng)造性而宣告無(wú)效的基礎(chǔ)上,權(quán)利要求7相對(duì)于證據(jù)990A也不具備創(chuàng)造性,不符合專利法第22條第3款的規(guī)定。 

? 權(quán)利要求8請(qǐng)求保護(hù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的化合物或生理上可接受的鹽在制備用于抑制鈉依賴型葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT-2的藥物組合物中的用途。證據(jù)990A引用部分同時(shí)也公開了式I化合物具有作為發(fā)現(xiàn)于哺乳動(dòng)物的腸道和腎中鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT-2)抑制劑的活性,基于上述相同理由,該權(quán)利要求也不具備專利法第22條第3款規(guī)定的創(chuàng)造性。 

? 權(quán)利要求9請(qǐng)求保護(hù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的化合物或生理上可接受的鹽在制備用于抑制胰β細(xì)胞退化與/或改善與/或恢復(fù)胰β細(xì)胞功能性的藥物組合物中的用途。證據(jù)990A除了上述公開內(nèi)容外,證據(jù)990A背景部分還記載“本領(lǐng)域已知SGLT-2抑制劑可通過(guò)控制血漿葡糖糖水平,進(jìn)而改善β細(xì)胞衰退”(證據(jù)1說(shuō)明書第1頁(yè)第2段)。可見,本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠預(yù)期類似化合物屬于SGLT-2抑制劑因而具有抑制胰β細(xì)胞退化、調(diào)節(jié)其功能的用途。據(jù)此,該權(quán)利要求保護(hù)的技術(shù)方案與證據(jù)990A的區(qū)別在于化合物的結(jié)構(gòu)差異?;谝陨蠙?quán)利要求的評(píng)述,在證據(jù)990A已經(jīng)公開了結(jié)構(gòu)類似的結(jié)構(gòu)1化合物(實(shí)施例12)屬于SGLT-2抑制劑的情況下,能夠預(yù)期該化合物作為SGLT-2抑制劑從而具有抑制胰β細(xì)胞退化、調(diào)節(jié)其功能的用途。并且,本專利說(shuō)明書中并未公開任何涉及對(duì)于該用途的直接效果實(shí)驗(yàn)以及效果實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。因而,在在先決定宣告權(quán)利要求1-2的化合物無(wú)效的基礎(chǔ)上,權(quán)利要求9相對(duì)于證據(jù)990A也不具備創(chuàng)造性,不符合專利法第22條第3款的規(guī)定。

                                         恩格列凈化合物專利無(wú)效案例的啟示

勃林格殷格翰主張恩格列凈的化合物專利達(dá)到了申請(qǐng)日前現(xiàn)有技術(shù)無(wú)法預(yù)期的顯著技術(shù)效果,但并沒(méi)有在說(shuō)明書中公開化合物的直接效果試驗(yàn)數(shù)據(jù),此外,專利權(quán)人提供的實(shí)驗(yàn)記錄中記載的效果差于類似化合物即證據(jù)990A中實(shí)施例12中的化合物,導(dǎo)致恩格列凈化合物專利保護(hù)的化合物與現(xiàn)有技術(shù)相比,不具備預(yù)料不到的技術(shù)效果,不具備創(chuàng)造性,這也是導(dǎo)致恩格列凈化合物專利被無(wú)效的重要因素之一。 
 
由恩格列凈化合物專利無(wú)效案例可知,醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)@膭?chuàng)造性判斷至關(guān)重要。根據(jù)專利法第22條第3款的規(guī)定,創(chuàng)造性,是指同申請(qǐng)日以前已有的技術(shù)相比,該發(fā)明有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步。我國(guó)《專利審查指南》第二部分第四章規(guī)定,發(fā)明取得了預(yù)料不到的技術(shù)效果,是指發(fā)明同現(xiàn)有技術(shù)相比,其技術(shù)效果產(chǎn)生“質(zhì)” 的變化,具有新的性能;或者產(chǎn)生“量” 的變化, 超出人們預(yù)期的想象。這種“質(zhì)” 的或者“量” 的變化,對(duì)所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō),事先無(wú)法預(yù)測(cè)或者推理出來(lái)。具有預(yù)料不到的技術(shù)效果,是具備創(chuàng)造性充分但不必要條件。本案例的另一個(gè)啟示是預(yù)料不到的技術(shù)效果需要證明,而不是說(shuō)明。恩格列凈化合物專利說(shuō)明書中僅“斷言式”描述恩格列凈具有選擇性SGLT2的抑制活性,但沒(méi)有記載相關(guān)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)證明。
                                                                     小結(jié)

恩格列凈降糖療效確切,市場(chǎng)前景巨大,是國(guó)內(nèi)企業(yè)爭(zhēng)相仿制的品種。目前,國(guó)內(nèi)已有江蘇豪森、四川科倫2家企業(yè)分別于2020.7.29和2020.8.12獲得恩格列凈片的生產(chǎn)批件。此外,江蘇奧賽康、江蘇萬(wàn)邦生化、正大天晴按新4類申報(bào)中,預(yù)測(cè)即將獲批上市。恩格列凈化合物專利的成功無(wú)效,為國(guó)內(nèi)藥企仿制上市本品掃清了專利壁壘,預(yù)測(cè)會(huì)有更多的企業(yè)進(jìn)入本品的仿制競(jìng)爭(zhēng)賽道,也預(yù)示著恩格列凈在中國(guó)市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)才剛剛開始。




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